[의약뉴스]

 

21세기 들어 항암제의 부작용이 줄어들고 효능은 높아지면서 말기암 환자를 위한 최후의 보루로 여겨지던 항암제의 치료 전선도 조기암으로 전진하고 있다.

갖은 노력에도 불구하고 질병이 진행한 환자에서 짧게나마 기대 여명을 늘리려 독성을 감내해야 했던 과거와 달리, 완치의 기회가 있는 조기 단계에서 수술이나 방사사선과 병행해 치료 효과를 극대화, 완치의 가능성을 높이고 있는 것.

다만, 수많은 치료제들이 등장해 수술이나 방사선의 보조요법으로 재발이나 진행을 억제했지만, 궁극적으로 생존율까지 개선한 치료제는 많지 않다.

조기암 환자이다보니 치료의 효과가 사망에 미치는 영향을 분석하기까지 적지 않은 시간이 소요될 뿐 아니라, 상당히 많은 환자를 대상으로 연구를 진행해야 하며, 끊임없이 등장하는 새로운 치료제들이 연구 결과를 교란, 생존율에 미치는 영향을 희석하기 때문이다.

이 가운데 지난해 유럽임상종양학회 연례학술회의(ESMO2024)에서는 MSD의 면역항암제 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)가 수술 전ㆍ후 보조요법으로 삼중음성유방암 환자의 전체생존율(Overall Survival, OS)을 개선했다는 연구 결과가 보고돼 화제를 모았다.

특히 이 연구 중 한국인을 포함한 아시아인 대상 하위분석에서도 전체생존율의 이득이 유지됐을 뿐 아니라, 수치상으로는 아시아인에서 키트루다의 이득이 더욱 컸던 것으로 보고됐다.

다른 암종에 비해 젊은 환자들이 많고, 평생에 걸쳐 재발의 위험 속에 살아야 하는 유방암 환자들에게 더 없이 희망적인 소식이라는 평가다.

이에 의약뉴스는 지난 17일, 세계유방암학술대회(The Global Breast Cancer Conferenc, GBCC 2025) 현장에서 KEYNOTE-522 연구의 주 저자 중 한 명으로 아시아인 하위분석 데이터를 발표한 삼성서울병원 혈액종양내과 박연희 교수를 만나 이 연구의 가치와 시사점을 조명했다.

 

◇선행항암요법, 완치로 가는 지름길
삼중음성유방암은 상대적으로 재발의 위험이 높고, 질병의 진행 속도도 빨라서 초기부터 적극적인 치료가 필요하지만, 호르몬 수용체(ER, PR)와 HER2 수용체가 모두 음성이다보니 호르몬 치료는 물론 표적항암제의 효과도 제한적이다.

이처럼 예후가 좋지 않은 삼중음성유방암에서 키트루다는 KEYNOTE-355 연구를 통해 전이암에서, 다시 KEYNOTE-522 연구를 통해서는 조기암에서 생존율을 개선했다.

이 가운데 KEYNOTE-522는 신규 진단된 18세 이상, T1c N1-2 또는 T2-4 N0-2기, 전신수행능력 평가(ECOG PS) 0-1의 삼중음성유방암 환자 1174명을 대상으로 기존의 수술 전 선행항암요법에 수술 전 후로 키트루다를 추가, 안전성과 유효성을 평가했다.

연구에 참여한 환자들을 2대 1로 무작위 배정, 각각 수술 전 보조요법으로 항암화학요법(카보플라틴+파클리탁셀 병용요법 4주기 후 독소루비신 또는 에피루비신+사이클로포스파미드 병용요법 4주기)에 키트루다 또는 위약을 추가 병용한 후, 수술 후에 다시 보조요법으로 9주기간 키트루다 단독 또는 위약을 투약했다.

연구의 1차 평가변수는 병리학적 완전관해율(Pathological Complete Response, pCR)과 무사건 생존율(Event-Free Survival, EFS)이었으며, 전체생존율은 2차 평가변수로 설정했다.

1차 중간 분석에서는 키트루다군의 병리학적 완전 반응률이 64.8%로 대조군의 51.2%에 비해 13.6%p 더 높았던 것으로 나타나(P=0.00055) 1차 평가변수를 충족했다.

또 다른 1차 평가변수인 무사건생존율은 지난해 ESMO 2024에서 보고된 최종분석(중앙 추적관찰 75.1개월)까지 두 그룹 모두 중앙값에 이르지 않았으나. 60개월차 무사건생존율은 각각 81.2%와 72.2%로 키트루다군의 사건 발생 또는 사망의 위험이 35% 더 낮은 것으로 보고됐다..(HR=0.65, 95% CI 0.51-0.83)

나아가 키트루다군의 5년 전체생존율은 86.6%로 위약군의 81.7%를 상회, 사망의 위험을 34%(HR=0.66, 95% CI 0.50-0.87, P=0.0015) 줄인 것으로 보고됐다.

이와 관련, 박연희 교수는 “유방암에 선행항암요법을 시행하는 이유는 수술 전에 치료해서 완전관해에 도달하게 되면 이 결과가 전체 생존기간의 유의미한 연장으로 이어지기 때문”이라며 “흔히 말하는 ‘완치로 가는 지름길’”이라고 의미를 부여했다. 

다만 “모든 암이 선행항암요법에 이런 효과를 보이는 것은 아니다‘라며 ”유방암에서는 대표적으로 삼중음성유방암과 HER2 양성 유방암이 좋은 효과를 보이는 것으로 알려져 있다“고 설명했다.

보다 구체적으로 ”(삼중음성유방암과 HER2 양성 유방암을) 고식적 항암화학요법으로 치료했을 때 완전관해율은 35~50% 수준이었다“면서 ”이후  HER2 양성 유방암에서는 이중(Double) HER2 차단 요법과 병용했을 때 65% 이상의 치료 효과를 보인 반면, 삼중음성유방암은 (새로운 치료제가 등장하지 않아) 미충족 수요(Unmet needs)가 가장 큰 질환으로 남아있었다“고 부연했다.

이 가운데 “KEYNOTE-522는 전이성 유방암에서 전체생존기간과 무진행생존기간을 연장한 효과를 근거로 키트루다를 선행항암요법에 사용한 연구”라며 “현재 6년 이상의 추적 관찰을 거쳐 5년 전체생존율을 발표한, 이제는 꽤 오래된 연구로, 의학계에서 가장 지명도 높은 학술지인 NEJM(The New England Journal of Medicine)에만 3개의 논문이 게재된 연구”라고 강조했다.

◇KEYNOTE-522, 아시아인에서도 일관된 효과...한국의 환자들도 혜택 받아야
흥미롭게도 KEYNOTE-522 연구에서는 한국과 일본, 대만, 싱가포르 등 아시아인에서 키트루다의 이득이 더욱 두드러졌다.

아시아인에서 5년차 무사건생존율은 키트루다군이 87.4%, 위약군이 72.1%로 두 그룹간 차이가 15.3%p에 달해 전체 환자군에서 보고된 9.0%p를 크게 상회했다.

아시아인의 5년 전체생존율 또한 키트루다군이 91.9%로 90%를 상회한 가운데 위약군의 81.1%를 10.8%p 웃돌며 전체 환자군에서 보고된 두 그룹간 차이 4.9%p와 두 배 이상의 차이를 보였다.

이에 따라 무사건생존율의 상대위험비(Hazard Ratio, HR)도 아시아인에서 0.43(95% CI 0.23-0.81)로 전체 환자군의 0.65(95% CI 0.51-0.83)보다 더 큰 이득을 보였고, 전체생존율 역시 아시아인에서 0.41(95% CI 0.19-0.86)로 전체 환자군의 0.66(95% CI 0.50-0.87)과 비교해 상당한 차이를 나타냈다.

이 데이터는 아시아 태평양 유방암 정상회담(Asia Pacific Breast Cancer Summit, APBCS)에서 처음 발표됐으며, 지난 17일 세계유방암학술대회에서 박연희 교수가 다시 한 번 공유했다.

박연희 교수는 “의학적 통계에서 가장 중요하게 생각하는 것이 전체 생존에 대한 상대위험비로, 글로벌 환자군에서 0.66이었는데 아시아 환자군에서는 0.41로 감소했다”면서 “즉, 사망 위험의 감소 효과가 34%에서 59%로 더욱 높아졌다는 뜻”이라고 강조했다. 

다만 “KEYNOTE-522 연구는 아시아 환자군만을 대상으로 하지 않았기 때문에 결과를 일반화하기는 조심스럽다”면서도 “하지만 현실적으로 아시아 환자군만을 대상으로 다시 연구를 진행하는 것은 어려운 만큼, 하위 분석 결과를 통해 결과를 예측해 볼 수 있다”고 의미를 부여했다

특히 “이번 결과에서 주목할 만한 부분은 아시아 환자군에서도 글로벌 환자군에 준하는 결과를 보였다는 것”이라며 “따라서 한국 환자들이 이 치료의 혜택을 받지 못해서는 안된다 생각한다”고 역설했다.

무엇보다 박 교수는 최근 다양한 임상을 통해 면역항암제가 아시아의 유방암 환자에서 더 큰 효과를 보여준다는 연구 결과들이 반복적으로 등장하고 있다고 전했다. 해외 연구자들도 이 같은 경향을 인정하고 있다는 전언이다.

박연희 교수는 “KEYNOTE-522처럼 키트루다와 같은 면역항암제가 한국 환자나 아시아 환자에게서 더 좋은 효과를 보인다는 결과가 연속적으로 나오고 있다”면서 “아마도 아시아 환자군에게서 면역항암제의 효과가 더 좋다는 가설이 맞지 않을까 싶다”고 피력했다.

구체적으로 “일반적으로 PD-L1 양성인 환자에게서 면역항암제의 효과가 더 좋다고 알려져 있는데, KEYNOTE-522 임상에서는 PD-L1 발현 여부에 관계없이 좋은 결과를 보였다”면서 “그렇다면 아시아 환자가 서구의 환자에 비해 면역항암치료에 적합한 생물학적 특징을 가지고 있다고 생각해 볼 수 있는데, 다시 말해, 면역항암제의 반응률을 높일 수 있는 지표들은 높고, 면역항암제에 저항하는 지표는 더 낮은 패턴을 보이는 형태”라고 설명했다.

이어 “과거에는 한국의 연구자가 이런 이야기를 하면 유럽이나 서구의 의료진들은 ‘믿어야 하나, 말아야 하나’라는 반응을 보였다”면서 “하지만 이제는 ‘한국 연구자들이 그렇다면 그런 것’이라고 할 정도로 일관된 데이터가 많이 나오고 있다”고 강조했다. 

이에 “의학적으로 KEYNOTE-522보다 더한 근거를 제시하기는 어렵다”면서 “그럼에도 불구하고 (건강보험이 적용되지 않아) 한국 환자들이 이 치료법의 혜택을 받지 못하는 것은 불행한 일”이라로 토로했다.

 

 

◇키트루다 보조요법, pCR 달성 못한 환자에서 더 큰 이득
한편, KEYNOTE-522 연구에서는 수술 전 선행항암요법 이후 병리학적 완전 관해 달성 여부에 따라서도 전체생존율에 차이가 나타났다.

병리학적 완전 관해룰 달성한 환자에서 60개월차 전체생존율은 키트루다군이 95.1%, 위약군이 94.4%로 거의 차이가 없었던 반면, 병리학적 완전관해를 달성하지 못한 환자에서는 71.8%와 65.7%로 적지 않은 차이를 보였을 뿐 아니라, 시간에 따라 격차가 더욱 벌어지는 양상을 보였다.

아시아인 하위분석에서도 같은 양상이 유지됐다. 60개월차 전체생존율은 키트루다군이 98.8%, 위약군이 94.4%로 거의 차이가 없었던 반면, 병리학적 완전관해를 달성하지 못한 환자에서는 81.0%와 70.0%로 상당한 차이를 보였다.

박연희 교수는 “병리학적 완전 관해는 매우 중요한 지표로, 만약 수술 후 잔존 병변이 전혀 없는 상태로 병리학적 완전 관해를 달성했다면, 이는 치료 예후가 좋다는 강력한 예측 인자”라면서 “반면, 병리학적 완전 관해를 달성하지 못한 환자군은 재발 위험이 상대적으로 높기 때문에 면역항암제를 더욱 적극적으로 사용해야 할 근거가 된다”고 의미를 부여했다. 

특히 유방암은 다른 암종과 달리 오랜 시간이 지난 후에도 재발할 수 있어 지속적으로 재발을 억제할 수 있어야 하며, 면역항암제가 그 답이 될 수 있다는 설명이다.

고혈압이나 당뇨병 등 만성질환 환자들이 혈압이나 혈당을 조절해 2차 사건의 위험을 예방하듯, 유방암 역시 KEYNOTE-522 연구처럼 보다 조기에 개입해 지속적으로 질병을 억제하면서 재발의 위험을 줄여야 한다는 것.

박 교수는 “유방암은 10년이 지나도 재발할 수 있다”면서 “암세포가 수면 위로 드러나지 않은 상태에서 10년 이상 공존했다가 어떤 계기를 통해 재발하고 전이하는 것으로 보고 있다”고 설명했다. 

이에 “그 기간(암세포가 수면 위로 드러나지 않는 상태)을 늘리는 것이 암 치료의 포인트”라며 “만약 보이지 않는 암세포와 공존한 상태에서 80년 이상 재발을 늦출 수 있다면 죽을 때까지 재발할 일이 없다는 뜻으로, 완치와 똑같은 결과라고 볼 수 있을 것”이라고 강조했다.

특히 “삼중음성 유방암 환자들은 젊고, 재발을 늦춰야 할 기간도 그만큼 길다”면서 “그만큼 재발 기간을 늦췄을 때 얻을 수 있는 사회적인 이익도 크다”고 역설했다.

다만, 선행항암요법으로 병리학적완전관해를 달성했다 하더라도, 키트루다 수술 후 보조요법이 필요하지 않다는 의미로 해석해서는 안된다는 지적이다.

박 교수는 “KEYNOTE-522는 수술 전 선행항암요법과 수술 후 보조요법을 모두 시행한 결과이기 때문에 각 치료의 단독 효과를 평가하기는 어렵다”면서 “이것이 이 연구의 한계점이라고도 볼 수 있다”고 지적했다. 

다만 “조심스럽게 말하자면 급여를 위한 자원이 제한적임을 고려했을 때, (수술 후 보조요법에 한해) 병리학적완전관해를 달성하지 못한 환자들에게 우선적으로 적용해야 하지 않을까 싶다”며 “만약 병리학적완전관해를 달성한 환자가 중대한 이상반응을 경험했다면 수술 후 보조요법을 중단할 수 있을 것”이라고 설명했다.

◇근거는 충분, 급여도 의료진의 판단을 믿어야
최근 다양한 암종에서 수술 전 또는 수술 후 항암보조요법이 긍정적인 결과를 도출하고 있다. 

강력한 치료제를 아껴두던 과거와 달리 최근에는 완치의 가능성이 더 높은 조기에 보다 적극적으로 개입해 치료 성적을 끌어올리려 하고 있는 것.

다만, KEYNOTE-522 연구처럼 수술 전ㆍ후 보조요법이 실제 생존율 개선으로 이어진 사례는 많지 않다. 

박연희 교수는 “선행항암요법으로 전체 생존기간 연장 효과를 입증한 경우는 거의 찾아보기 힘들다”면서 “이렇게 명확한 근거가 있음에도 급여가 적용되지 않는 부분에 대해서는 이해할 수 없다”고 문제를 제기했다.

무엇보다 “삼중음성 유방암은 치료 효과를 입증하기 어려운 질환임에도 좋은 결과를 보였고, 환자들이 젊어서 모두 적극적으로 일하는 사회에 기여하는 인구층으로, 가장 열심히 보험료를 내는 사람들”이라며 “이들에게 급여해 주지 않으면 누구에게 급여를 해주겠나?”라고 급여의 당위성을 역설했다.

특히 “KEYNOTE-522는 바이오마커에 관계없이 모든 환자를 대상으로 효과를 입증했는데, 그래서 ‘이 치료야 말로 급여를 해줘야 한다’고 주장하는 것”이라며 “최소한적어도 병리학적완전반응에 도달한 환자에게는 선행항암요법이라도 급여를 적용해줘야 한다”고 목소리를 높였다.

한편으로는 “처음에 정부에서 의료진들에게 요구했던 것이 ‘의학적 근거’로, 의학적 근거를 제시했더니 ‘한국 환자에 대한 근거’를 요구했다”면서 “이제 한국 환자에 대한 근거도 나왔지만 여전히 급여가 적용되지 않고 있는데, 이제 더 이상 의학적으로 나올 수 있는 근거도 없다”고 쓴소리를 던졌다.

한 발 더 나아가 비록 KEYNOTE-522 연구에는 참여할 수 없었지만, N3 단계(림프절 전이가 광범위한 환자)의 환자들에 대해서도 급여 적용을 고려할 필요가 있다는 지적이다.

박 교수는 “KEYNOTE-522 연구에는 N3 환자가 포함되어 있지 않다”면서 “서양에서는 가슴 수술과 겨드랑이 수술을 각각 시행하는 경우가 있다 보니 수술 범위 상 병리학적완전관해 판정하기 어렵다는 이유인데, 굉장히 기계적인 해석이 아닐 수 없다”고 지적했다.
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이어 “그렇게 되면 손해는 환자들이 보기 때문에, 추후 급여에 있어서도 의료진의 판단을 믿어줘야 한다”면서 “현재 항PD-1 면역항암제 분야에서는 ‘키트루다가 왕’으로, 이런 키트루다가 아시아 환자군에 적극적으로 사용되어 좋은 결과를 도출하는데 기여하기를 기대한다”고 전했다.