[의약뉴스 in 싱가포르] 절제불가능한 3기 비소세포폐암의 표준요법인 항암방사선 후 임핀지(성분명 더발루맙, 아스트라제네카) 병용요법의 치료 성적을 더욱 끌어올리기 위해 다양한 아이디어들이 이어지고 있어 눈길을 끈다.

절제 불가능한 3기 비소세포폐암에서는 수술의 대안으로 항암화학요법과 방사선치료를 동시에 진행하는 항암방사선요법을 시행하고 있으나 적지 않은 환자들이 1년 내에 재발을 겪는다.

이 가운데 아스트라제네카는 PACIFIC 연구에서 항암방사선요법에 더해 임핀지로 1년간의 공고요법을 진행, 절제 불가능한 3기 비소세포폐암 환자들의 생존율을 개선했다.

지난해 발표된 5년 생존율 분석에서는 임핀지 공고요법군의 전체생존기간(Overall Survival, OS) 중앙값이 47.5개월에 이른 반면, 위약군은 29.1개월에 그쳐, 임핀지의 사망위험이 28% 더 낮은 것으로 보고됐다.(HR=0.72, 95% CI 0.59-0.89)

이처럼 면역항암제 중 최초로 3기 비소세포폐암에서 생존율 개선 효과를 입증한 PACIFIC 연구를 통해 임핀지 공고요법은 절제 불가능한 3기 비소세포폐암 치료의 표준이 됐다.

그럼에도 불구하고 항암방사선요법에 대한 부담과 임핀지 공고요법에도 질병이 진행하는 환자들을 위한 대안이 요구되고 있다.

이에 최근에는 임핀지 공고요법을 백본(Back-bone)으로 항암방사선요법에서 항암화학요법을 임핀지로 변경하거나, 항암방사선요법 전 임핀지 요법을 추가하는 등 새로운 시도가 이어지고 있다.

실례로 최근 JAMA Oncology에는 절제불가능한 3기 비소세포폐암에서 항암방사선요법을 대체해 면역항암방사선요법을 평가한 다기관 연구 결과가 발표됐다.

항암동시방사선요법 중 항암화학요법을 임핀지로 변경, 면역항암방사선요법을 시행한 후 임핀지 공고요법을 이어간 결과, 객관적반응률(Objectvice Response Rate, ORR)이 90.9%, 12개월 무진행생존율(Progression-Free Survival, PFS)은 72.1%, 무진행생존기간 중앙값은 25.6개월로 유망한 결과를 보였다는 평가다.

이어 12일, 세계폐암학회 연례학술회의(WCLC 2023)에서는 항암방사선+임핀지 공고요법에 대한 실제 임상현장 데이터(Real-World Data RWD)와 함께 새로운 아이디어들이 연이어 등장했다.

◇3기 폐암에 임핀지 공고요법 유무, 생존 기간 현격한 차이
캐나다 연구진은 임핀지 공고요법이 허가된 후 캐나다의 5개 기관에서 실제 진료기록을 토대로 임핀지 공고요법을 시행한 환자들과 시행하지 않은 환자들을 비교, 분석한 RELEVANCE 연구 결과를 발표했다.

분석 대상 환자들은 모두 항암방사선요법 후 질병이 진행되지 않아 임핀지 공고요법이 가능한 환자들로 제한했다.

연구의 주요 평가변수는 전체생존율 기타 평가변수로는 리얼월드 무진행생존율(real-world Progression-Free Survival, rwPFS), 후속 치료까지의 시간(Time To Next Treatment, TTNT) 등으로 정의했다.

이어 항암방사선요법 후 임핀지 공고요법을 시행한 환자는 344명, 항암방사선요법만 받은 환자는 144명의 자료를 수집했다.

분석 결과 전체생존기간 중앙값은 공고요법 시행군이 44.6개월로 비시행군의 21.3개월보다 두 배 이상 길었던 것으로 집계됐다.

공고요법 시행군 내에서는 PD-L1 발현율 50% 이상의 사망위험이 50% 미만보다 낮았다.(HR=0.24, 95% CI 0.12-0.51, P<0.001)

리얼월드 무진행생존기간 중앙값은 공고요법 시행군이 24.6개월로, 역시 비시행군의 9.6개월보다 세 배 가까이 길었다.

나아가 후속 치료까지의 시간 중앙값 역시 공고요법 시행군이 28.6개월로 비시행군의 11.7개월보다 세 배 가까이 길었다.

공고요법군에서 새로운 이상반응 양상은 나타나지 않았으며, 가장 흔한 이상반응은 폐렴/간질성폐렴으로 약 20%에서 보고됐다.

이와 관련, 연구진은 이 연구가 임핀지 공고요법의 허가 근거가 된 PACIFIC 연구에서 지정했던 환자군에게 이 공고요법의 안전성과 유효성을 지지한다고 의미를 부여했다.

 

 

◇절제 불가능한 3기 폐암, 이뮤도+임핀지 유도요법 ‘명암’ 뚜렷
항암방사선+임핀지 공고요법의 치료성적을 개선할 아이디어 중 하나로 시도된 CTLA-4 억제제 이뮤도(성분명 트레멜리주맙)와 임핀지 병용 유도요법은 명과 암이 뚜렷했다.

네덜란드 연구진이 보고한 이 임상 1상 연구에서는 항암방사선요법 전 유도요법으로 △이뮤도 75mg 1회 + 임핀지 1500mg 2회(코호트 1) △이뮤도 300mg 1회 + 임핀지 1500mg 2회(코호트 2) △이뮤도 300mg 1회 + 임핀지 1500mg 1회(코호트 3) 등 3개 요법을 평가했다.

각 그룹에 6명씩 배정, 각각의 요법 후 2명 이상에서 12주 이내에 항암방사선요법을 시행하지 못하거나 예정된 선량을 조사하지 못하는 경우 등 항암화학요법을 계획대로 시해하지 못하면 시행 불가능한 요법으로 규정했다.

또한, 6명의 환자 가운데 3명 이상에서 3등급 이상의 이상반응을 경험한 경우에는 안전성 기준을 벗어난 것으로 정의했다.

임상 연구 동의를 철회한 환자를 제외, 총 15명의 환자 중 13명이 유도요법 후 정해진 항암방사선요법을 시행했다.

나머지 두 명 중 한 명은 질병이 진행돼 항암방사선요법을 받지 못했고, 다른 한 명은 계획된 선량을 받지 못했다.

9명의 환자에서 총 17건의 3~4등급 이상반응이 발생했으며, 이 가운데 6명의 이상반응이 이뮤도+임핀지 병용 유도요법과 관련이 있었다.

코호트 1과 2에서 각각 한 명의 환자가 간염, 두 명의 환자는 대장염이 발생했다. 또한 코호트 2의 환자 2명에서 2등급의 이뮤도+임핀지 병용 유도요법 관련 이상반응이 보고됐다.

그럼에도 불구하고 코호트 1과 2 모두 타당성 및 안전서 기준을 충족했지만, 대부분의 유도요법 관련 이상반응이 2주기 이후에 발생, 연구에 코호트 3를 추가했다.

하지만 코흐트 3에서는 두 명의 환자에서 대장염이 발생했으며, 한 명은 폐농양이 발생, 안전성 기준을 충족하지 못했다.

다만, 대장염이 발생한 환자에서 TNF-α 억제제 인플릭시맙을 투약, 지연 없이 항암방사선요법을 받을 수 있었다.

효능의 측면에서 보면, 기저 시점에 11명의 병기가 다중레벨 N2 또는 N3였으나, 7명이 항암방사선요법 후 N0 또는 N1, 단일레벨 N2로 낮아졌다.

또한 두 명의 환자는 항암방사선요법 후 수술을 받았으며, 한 명은 완전병리학적관해(pathological Complete Response, pCR)를 달성했다.

1년 무질병생존율(Disease-Free Survival, DFS)은 64.3%, 무질병생존기간 중앙값은 17.2개월로 집계됐다.(95% CI 54.~29.0)

이와 관련, 연구진은 절제 불가능한 국소 진행성 비소세포폐암에서 항암방사선요법 이전에 이뮤도와 임핀지를 사용한 유도요법은 상당한 독성과 관련이 있었지만, 11명의 환자 중 7명에서 임상적으로 의미있는 병기감소(downstage)로 이어졌다고 평가했다.

 

◇임핀지+저선량 방사선 수술 전 보조요법 긍정적 시그널
중국 연구진은 항암방사선과 임핀지 조합을 절제불가능한 환자보다 앞서 절제 가능한 단계에서 활용하는 방안을 모색했다.

다만, 항암방사선의 독성의 부당을 낮추기 위해 저선량 방사선요법을 활용했다.

이미 기존에 절제 가능한 3기 비소세포폐암 환자에서는 수술 전 항암방사선요법에 임핀지까지 추가하는 보조요법으로 치료 결과가 개선됐다는 연구 결과가 발표됐지만, 당시에는 독성이 심했다는 것이 연구진의 설명이다.

이에 환자들은 수술 전 보조요법으로 2주기에 걸쳐 임핀지와 항암화학요법(냅-파클리탁셀+카보플라틴)에 기존 선량(45Gy/20f)보다 낮춘 3가지 선량(10Gy/5f, 20Gy/10f, 30Gy/15f)의 방사선치료를 시행했다.

수술 전 보조요법 후 4~6주 이내에 수술을 예정했으며, 이후에는 1년간 임핀지 공고요법을 시행하도록 했다.

총 9명의 환자를 대상으로 연구를 진행한 결과, 모든 환자들이 계획했던 수술 전 보조요법을 통해 병기가 낮아졌으며(downstaging), 용량을 제한하는 독성은 보고되지 않았다.

3~4등급의 이상반응은 3명(33.3%)에서 보고됐으며, 증상은 백혈구감소증(22.2%), 빈혈(11.1%), 감염성 폐렴(11.1%) 등이었다.

9명의 환자 중 7명(77.8%)이 성공적으로 완전절제술(R0)을 받았으며, 수술 전 보조요법 후 수술까지의 시간 중앙값은 44일로 집계됐다.

치료로 인한 수술 지연이나 사망은 보고되지 않았으며, 주요병리학적반응율(Major Pathological Response, MPR)과 병리학적완전반응률은 10Gy/5f에서 둘 모두 100%, 20Gy/10f에서는 66.7%와 0.0%, 30Gy/15f는 100%와 66.7%로 보고됐다.

객관적반응률은 66.7%로 집계됐으며, 무사건생존기간(Event-Free Survival, EFS)은 중앙값에 이르지 않았다.

이와 관련 연구진은 임핀지+항암화학+저선량방사선 수술 전 보조요법은 절제 가능한 3기 비소세포폐암에서 내약성이 우수하며 잠재력이 있었다고 평가했다.

 

◇EGFR 양성 3기 폐암 항암방사선 후 공고요법, TKI 승
PACIFIC 연구는 항암방사선+임핀지 공고요법을 절제 불가능한 3기 비소세포폐암의 표준요법으로 올려 놓았지만, EGFR 변이 환자의 비율이 워낙 적어 이들에게는 조금 더 명쾌한 답이 필요했다.

이 가운데 3세대 EGFR-TKI인 타그리소(성분명 오시머티닙, 아스트라제네카)는 ADAUR 연구에서 절제 가능한 EGFR 변이 양성 조기 폐암 환자의 수술 후 보조요법으로 생존율을 크게 개선 EGFR-TKI 중 최초로 조기 폐암으로 전진했다. 

다만, 이 연구는 절제 가능한 환자를 대상으로 진행된 만큼, 절제 불가능한 환자에서 항암방사선요법 후 공고요법에 대해서는 아직 물음표가 남아있다.

이 가운데 이번 학술대회에서는 절제 불가능한 EGFR 양성(ex19Del 또는 L858R) 3기 비소세포폐암 환자에서 동시항암방사선요법 후 공고요법으로 임핀지와 EGFR-TKI(x타그리소), 관찰군을 비교한 후향적 연구 결과가 발표됐다.

이 연구에서는 총 89명의 환자를 24.7개월(중앙값 기준)간 추적했다. 이 가운데 EGFR-TKI로 치료를 받은 환자는 34명, 임핀지를 투약한 환자가 34명이었으며, 21명은 공고요법 없이 추적관찰했다.

EGFR-TKI로 공고요법을 받은 34명의 환자 중에서는 31명이 타그리소를 투약, 대부분을 차지했다.

세 그룹간 PD-L1 양성률(1% 이상)은 유사했으며, 흡연자는 EGFR-TKI군이 64%, 임핀지군은 67%, 관찰군은 33%였으며, 치료지속 기간 중앙값은 EGFR-TKI가 32개월, 임핀지는 7개월이었다.

연령이나 병기(3A/3B/3C), 결절상태(N1/N2/N3) 등에 균형을 맞춘 후 분석한 결과 공동 1차 평가변수 중 무질병생존율(Disease-Free Survival, DFS)은 24개월 시점에 EGFR-TKI가 86%(95% CI 74~100%), 임핀지는 38%(95% CI 25~59%)로 EGFR-TKI의 질병 발생 또는 사망의 위험이 61% 더 낮았으며(HR=0.39, 95% CI 0.19~0.79, P=0.0081). 관찰군의 무질병생존율은 29%(95% CI 15~56%)에 그쳤다.

무질병생존기간 중앙값은 EGFR-TKI가 40개월, 임핀지는 14개월, 관찰군은 10.2개월로 집계됐다. 결론적으로 임핀지와 관찰군간 무질병생존율은 차이가 없었다는 설명이다. 

다만, 무질병생존율에서 나타난 상당한 차이에도 불구하고, 다른 공동 1차 평가변수인 전체생존율은 세 그룹간 차이가 없었다.

이외에 안전성에서는 예상치 못한 이상반응은 보고되지 않았다고 부연했다.