2000년을 전후로 시작된 분자유전학의 눈부신 발전은 항암 치료에 르네상스를 열었다.

수술적 치료가 불가능한 말기암 환자라 하더라도 특정 유전자변이가 나타나는 경우 수술을 받은 환자들에 못지않은 생존 기간과 삶의 질을 기대할 수 있게 된 것.

대표적인 사례가 상피세포성장인자수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 변이 양성 비소세포폐암이다. 

2000년대 초반 첫 표적치료제가 등장한 이후 진화를 거듭, 과거 수개월에 불과했던 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS)이 이제는 1년을 훌쩍 넘어섰고, 나아가 전체 생존기간(median Overall Survival, mOS)은 3년을 넘어섰다.

그러나 빛이 강하면 그늘도 깊은 법. 특정 유전자 변이에 치료제 개발이 집중되면서 상대적으로 소외된 암종의 치료 성적은 여전히 답보 상태에 머물러 있다. 

동일한 비소세포폐암 내에서도 EGFR이나 ALK 등 강력한 표적치료제들이 개발된 유전자 변이가 있는 경우 생존기간이 크게 개선됐지만, 그렇지 않은 경우에는 여전히 부작용 부담이 큰 항암화학요법(세포독성 항암제)에 의존하고 있다.

뿐만 아니라 동일한 유전자 변이 내에서도 아형에 따라 치료성적이 크게 엇갈리고 있다. 

표적치료제가 3세대를 넘어 4세대로 넘어가고 있는 EGFR 변이 내에서도 EGFR 엑손(Exon) 19 결실 변이나 엑손 21 치환 변이가 있는 경우가 아니라면 실상 치료성적은 EGFR 음성 비소세포 폐암과 크게 다르지 않다.

EGFR 엑손 19 결실 또는 엑손 21 치환 변이에 작용하는 기존의 표적치료제들로는 이외의 아형에서 항암화학요법보다 나은 성적을 기대할 수 없었던 것.

그러나 최근, EGFR 유전자 변이의 또 다른 아형인 엑손 20 삽입 변이에 대항할 효과적인 표적치료제들이 등장, 다시 한 번 패러다임 변화를 예고하고 있다.

이제는 유전자 변이뿐 아니라 아형까지 고려해 환자들에게 최선의 결과를 제공할 수 있는 최적의 치료 전략을 세워야 한다는 것.

이와 관련, 의약뉴스는 폐암 분야 국내 최고 권위자로 꼽히는 박근칠 교수(삼성서울병원 혈액종양내과)를 만나 엑손 20 삽입 변이를 중심으로 표적치료의 패러다임 변화와 이에 따른 과제를 조명했다.

◇폐암 환자 중 40~60%에서 나타나는 EGFR 변이, 표적치료제로 치료성적 향상 
2000년대 들어 표적치료제와 면역항암제가 연이어 등장하면서 폐암의 치료 성적은 비약적으로 개선됐다.

발생 빈도가 높고 예후도 좋지 않은 폐암을 중심으로 치료제 개발이 집중되면서 폐암 환자의 생존기간이 가파르고 상승하고 있는 것.

특히 치료제의 발전이 가장 빠르게 이루어지고 있는 분야 중 하나가 EGFR 변이 비소세포폐암이다. 

2000년대 초반 첫 표적치료제가 등장한 이후 최근에는 4세대로 접어드는 등 발전을 거듭하고 있다.

이와 관련 박근칠 교수는 “같은 말기 폐암 환자라도 환자 개개인마다 체질이 다르기 때문에 정형화된 치료법을 사용하는 것이 아니라 맞춤 치료, 표적 치료를 시행한다”면서 “10-20년 전부터 이러한 맞춤 치료나 표적 치료가 더욱 발전하면서 부작용은 줄이고 치료 확률을 높여 최근 암치료법의 중요한 근간을 이루게 됐다”고 소개했다. 

또한 “맞춤 치료, 혹은 표적 치료에 사용되는 유전자 중 하나가 ‘EGFR’이라고 부르는 ‘상피세포 성장인자 수용체’”라면서 “일반인들에게 다소 생소한 개념이겠지만, EGFR 유전자 변이는 우리나라, 일본, 중국 등 동양인에서 상대적으로 많이 나타나는 것으로 알려져 있으며, 전체 폐암 환자 중 적게는 40%, 많게는 60%에서 발견된다”고 설명했다. 

이어 “이러한 유전자(EGFR) 변이를 지닌 폐암 환자들을 위한 표적치료제가 1세대부터 3세대까지 개발됐다”며 “이러한 표적치료제는 발생률이 높은 동양인 환자에서 많이 사용되고 있으며 효과에 대한 기대치도 높은 편”이라고 부연했다.

특히 그는 “EGFR 변이 비소세포폐암은 수많은 아형이 존재하는데, 가장 흔히 알려진 아형은 EGFR 변이 비소세포폐암의 약 85~90% 정도를 차지하는 엑손 19 결실과 엑손 21 치환 변이이며, 이를 ‘전형적 EGFR 변이’라고 칭한다”면서 “전형적 EGFR 변이 양성 비소세포폐암에서는 표적 치료제가 3세대를 넘어 최근에는 4세대까지 활발히 개발되고 있으며, 치료성적도 상당 수준 향상됐다”고 덧붙였다. 

◇EGFR 변이에도 다양한 아형 존재, 아형 따라 예후도 달라
실제로 최근 전형적 EGFR 변이(엑손 19 결실 또는 엑손 21 치환 변이) 양성 4기 비소세포폐암 환자의 생존기간은 3년을 넘어섰다.(중앙값 기준)

하지만 전형적 EGFR 변이 이외에 나머지 10~15% 정도를 차지하는 비전형적 EGFR 변이 환자의 치료성적은 크게 달라지지 않았다. 

가장 대표적인 사례가 ‘엑손 20 삽입 변이(EGFR exon 20 insertion mutation)’다. 비전형적 EGFR 변이 가운데 가장 흔한 아형이지만, 기존의 표적치료제들로는 효과를 기대하기 어려웠다.

이와 관련, 박 교수는 “전형적 EGFR 변이 외에 나머지 10-15% 정도를 차지하는 비전형적 EGFR 변이 중 가장 흔하게 나타나는 것이 엑손 20 삽입 변이”라면서 “EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암은 EGFR 변이 비소세포폐암 중 약 4~12% 정도를 차지하는 것으로 보고되고 있으며, 전체 선암에서는 약 0.1~4% 정도에서 보고된다”고 소개했다. 

또한 “우리나라에서는 비소세포폐암 환자 중 약 1~2%가 엑손 20 삽입 변이로 진단된다”면서 “전형적인 엑손 19 결실 변이가 약 40-45%, 엑손 21 치환 변이가 약 30-35% 정도 나타나는 것과 비교하면 발생 빈도가 상당히 낮다”고 설명했다.

반면 “각 변이에 대한 환자의 임상적 특징은 큰 차이가 없다”면서 “엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 환자도 전형적 EGFR 변이 비소세포폐암 환자처럼 동양인 환자가 상대적으로 많고, 여성, 비흡연자, 선암 환자에서 많이 발생하는 것으로 알려져 있다”고 부연했다.

그러나 그는 “엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암은 전형적 EGFR 변이와 비교해 생물학적 성상이 달라 지금까지 개발된 1~3세대 표적 치료제에 대한 효과가 미진한 편”이라며 “그간 의료계에서 정복하지 못해 아쉬움이 있던 영역으로, 기존 표적 치료제에 대한 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암의 치료 효과는 약 7~8% 정도에 불과하다”고 지적했다. 

뿐만 아니라 “EGFR 엑손 20 삽입 변이가 단독으로 발생할 수도 있고, 다른 EGFR 변이와 함께 동시에 발생할 수도 있다”면서 “일반적으로 EGFR 엑손 20 삽입 변이가 단독으로 발생할 경우, 동시에 변이가 발생하는 경우보다 예후가 더 불량한 편”이라고 강조했다.

그럼에도 불구하고 “지난 15년 동안 많은 EGFR 변이 비소세포폐암 치료제들이 개발됐지만 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암에는 효과적인 치료옵션이 없었다”면서 “다행스럽게도 최근 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암의 생물학적 기전이 더 명확히 밝혀지고 새로운 치료제도 개발되면서 치료에도 희망이 보이기 시작했다”고 전했다.

◇아미반타맙ㆍ모보서티닙, 엑손 20 삽입 변이 양성 비소세포폐암에 희망
전형적 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 치료제들이 3세대를 넘어 4세대로 접어들고 있는 것과는 달리, 비전형적 EGFR 변이 양성 비소세포폐암에서는 여전히 고식적 독성항암제가 표준요법으로 자리하고 있다.

엑손 20 삽입 변이 양성 비소세포폐암에서는 전형적 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 치료제들의 성적이 독성항암제에 미치지 못했던 것. 

박 교수는 “처음에는 같은 EGFR 계열의 유전적 변이이기 때문에 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암도 엑손 19 결실 및 엑손 21 치환 변이 비소세포폐암과 마찬가지로 기존 표적 치료제에 효과가 있을 것이라는 기대가 있었다”면서 “그러나 불행하게도 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 환자에서는 기존 표적 치료제의 효과가 좋지 않았다”고 전했다.

이어 보다 구체적으로 그는 “여러가지 연구가 진행됐지만 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암에서 1~3세대 표적치료제의 효과는 10% 이내”라며 “반면, 기존 항암제는 적어도 30% 이상 반응을 보이기 때문에 현재까지의 치료 성적은 고식적 항암화학치료제가 더 좋다”고 설명했다. 

나아가 “쉽게 설명하자면, 같은 엄마 뱃속에서 나온 형제여도 성격이 각기 다르듯 EGFR도 변이 부위에 따라 생물학적 성상이 달라 치료 결과가 다르게 나타날 수 있다는 것”이라며 “(전형적 EGFR 변이와는 달리) EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 치료의 첫 번째 원칙은 표적 치료제가 아닌 기존의 고식적 항암제를 쓰는 것”이라고 부연했다.

이 가운데 최근 미국 FDA는 엑손 20 삽입 변이 양성 비소세포폐암 환자를 위한 치료제로 얀센의 아미반타맙(제품명 라이브레반트)을 승인한데 이어 다케다의 모보서티닙을 우선심사대상으로 지정했다.

이에 따라 이전까지 마땅한 표적치료제가 없어 독성항암제에 의존해야 했던 엑손 20 삽입 EGFR 변이 앙성 비소세포폐암 환자들에게도 새로운 희망이 생겼다.

특히 아미반타맙은 엑손 20 삽입 변이 뿐 아니라 c-Met을 동시에 억제하는 이중 항체로, 초기 단계부터 국내 연구진이 개발을 주도했으며, 국산 신약인 3세대 EGFR 표적치료제 렉라자(성분명 레이저티닙)과의 병용요법으로도 주목을 받고 있다.

박 교수는 “현재까지 (엑손 20 삽입 변이 관련) 치료제 개발 연구가 많이 진행됐지만, 그 중에서 임상연구 단계를 넘어 미국 FDA 혁신 신약으로 선정되고, 긴급사용승인을 받은 치료제가 두 가지”라며 “그 중 하나가 얀센에서 개발한 아미반타맙이라는 치료제로, EGFR과 c-Met 유전자에 대한 이중항체 항암제이고, 다른 하나는 다케다에서 개발한 표적치료제 모보서티닙”이라고 소개했다. 

이어 “표준 치료에 실패한 환자를 대상으로 2차, 3차 치료에서 약 40~45%의 객관적 반응률을 확인했다”면서 “두 가지 치료제(아미반타맙과 모보서티닙)에 대한 직접 비교 연구는 없지만 비슷하게 40~45%의 반응률을 보이고 있다”고 설명했다.

나아가 “일반적으로 2차나 3차 치료에서의 항암제의 반응률은 약 10% 정도에 불과한데, 2차 이상 치료에서 40~45%의 반응률을 확인한 것은 매우 고무적”이라며 “특히 아미반타맙은 우리나라 연구자들이 주도적으로 개발한 약제라는 측면에서 자랑스럽다”고 의미를 부여했다.

◇PCR로 검출하기 어려웠던 엑손 20 삽입 변이, NGS로 검출 가능
이제 엑손 20 삽입 변이를 시작으로 비전형적 유전자 변이에서도 효과적인 치료제들이 등장하고 있는 만큼, 익숙한 변이에 초점을 맞췄던 치료 전략도 수정이 필요하다는 지적이다.

특히 차세대 염기서열 분석법(Next Generation Sequencing, 이하 NGS)을 활용하면 잘 알려지지 않은 희귀 변이까지도 검출할 수 있어 보다 적극적으로 활용해야 한다는 것이 박 교수의 설명이다.

그는 “그간 EGFR 변이 진단 기법에 대한 연구들은 상대적으로 발생 빈도나 관심이 높은 엑손 19 결실 변이나 엑손 21 치환 변이 쪽에 집중됐다”면서 “이에 따라 전형적 EGFR 변이에 대한 진단 기법이나 관련 기술은 많이 발전해 정확하게 발견할 확률이 높지만, 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암처럼 발생 빈도가 낮은 유전자 변이는 더 세밀한, 쉽게 말해 그물망이 더 촘촘해 미세한 변이도 높은 확률로 검출할 수 있는 진단 기법이 필요하다”고 전제했다.

그러나 “기존에는 유전자 변이를 진단하기 위해 유전자 증폭 기법이라 불리는 PCR 기법을 사용해왔다”면서 “일반적으로 많이 사용하는 PCR 기법은 잘 알려진 유전자 변이의 경우 약 1%까지 세밀하게 잡아내지만, 엑손 20 삽입 변이와 같이 환자 수가 적고 잘 알려지지 않은 변이는 정확하게 검출해내기에 어려움이 있다”고 지적했다. 

그 이유로 “PCR 기법을 통해 유전자 변이를 검출하기 위해서는 특정 유전자를 증폭시키는 ‘프라이머(Primer)’를 디자인해야 하는데, 엑손 20 삽입 변이는 변이의 종류만 60여 가지에 환자 수도 적기 때문에 기업이나 연구자가 해당 변이에 대한 프라이머를 일일이 디자인하기에는 현실적으로 제약이 있다”고 부연했다.

하지만 “다행스럽게도 NGS가 도입되면서 이러한 어려움이 많이 해소됐다”며 “NGS가 도입되면서 유전자 변이의 시퀀스를 모르거나, 알려지지 않은 희귀한 변이인 경우에도 세밀한 변이 검출이 가능해졌다”고 강조했다.

특히 그는 “엑손 20 삽입 변이를 포함한 다양한 종류의 변이를 한 번에, 그리고 보다 정밀하게 검출 가능한 것이 NGS의 강점”이라며 “NGS는 임상 현장에서 점점 더 많이 도입되고 있는 추세이고, NGS를 이용한 정밀하고 빠른 유전자 변이 검출로 환자의 맞춤 치료 기회를 더 많이 확보할 수 있다”고 역설했다.

 

◇처음부터 세밀하게 검진해 환자 개개인에 맞는 치료 전략 세워야
적절한 검사법과 효과적인 치료제가 있다면 되도록 적기에 환자를 찾아내 적절하게 치료하는 것은 당연한 과제다.

박 교수는 처음 진단 단계부터 NGS를 활용해 유전자 변이를 세밀하게 찾아내서 그에 맞는 치료를 해야 한다고 강조했다.

그는 “요즘은 EGFR뿐만 아니라 ALK, KRAS 등 유전자 변이 인자가 다양해졌는데, 순차적으로 개별 유전자 분석을 진행할 경우 추후 검사할 수 있는 조직이 남아있지 않거나 전체 검사에 시간이 많이 소요돼 검사 결과를 기다리는 동안 환자의 병이 진행할 우려가 있다”고 지적했다.

따라서 “가능한 신속하게 환자 개인의 체질을 분석해 유전자 변이가 발견될 경우 적절한 표적 치료법을 시행해야 한다”며 “1차 치료 시점부터 NGS를 조기 고려하는 것이 좋다”고 역설했다.

특히 박 교수는 “우리나라는 EGFR 변이 확률이 높다고 알려진 비흡연, 여성 폐암 환자가 많고, 환자 수도 지속 증가하고 있다”면서 “폐암은 남녀 공히 국내 암 사망률 1위 질환이기 때문에 국민 보건 측면에서도 그 중요성을 간과할 수 없으며, 따라서 폐암 환자를 위한 좋은 검사법이 있다면 조기부터 적극적으로 시행해야 한다”고 목소리를 높였다.

또한 “환자에게 어떤 변이가 있는지 알 수 없는 상황이라면 처음 치료를 시작할 때부터 적극적으로 진단해 변이를 하나라도 더 발견하고, 그에 맞는 최선의 치료를 시행해 치료 성적 개선을 기대해볼 수 있다”면서 “따라서 장기적 관점에서 보면, NGS의 조기 시행이 보험재정 절감 측면에서도 긍정적인 영향을 미칠 수 있다”고 재차 강조했다.

이에 “처음부터 NGS와 같이 다양한 유전자 변이를 세밀하게 검출할 수 있는 진단 기법을 적극적으로 도입하고 올바른 치료 옵션을 선택해 치료 성적을 개선하는 것이 중요하다”고 역설했다.

나아가 그는 “의료진의 입장에서는 폐암 환자들이 맞춤 치료를 통해 생존기간을 연장하면서 부작용을 줄이고, 삶의 질을 최대한 유지할 수 있게 되기를 바란다”면서 “이를 위해서는 처음 진단 단계부터 유전자 변이 등을 세밀하게 검진하고 분석해 환자 개개인에 맞는 치료 전략을 세워야 하며, 말기 폐암 환자들이 치료를 빠르게 단념하지 않고 희망을 끈을 놓지 않도록 의료진과 각 정부 부처가 노력을 경주해야 한다”고 당부했다.