[의약뉴스] 다발골수종은 림프종, 백혈병과 함께 발생률이 높은 3대 혈액암 중 하나로, 국내에서는 연간 약 1700~1800명의 환자가 발생하는 것으로 보고되고 있다.

현재까지는 완치가 어려운 질환으로, 대부분의 환자에서 재발하며, 다른 암종처럼 재발이 반복될수록 환자의 예후는 나빠진다.

그나마 최근 다양한 계열의 신약이 등장하면서 치료 새로운 치료 기회를 제공, 1990년대 20%를 갓 넘던 5년 생존율이 최근에는 두 배 이상 증가, 50%선에 다가서고 있다.

하지만, 다양한 치료법에도 불구하고 재발이 계속되는 만큼, 언제나 새로운 계열의 신약에 대한 미충족 수요(Unmet-Needs)가 존재하는 질환이다.

이 가운데 최근 국내에서는 기존과 다른 새로운 계열의 다발골수종 치료제 엑스포비오(성분명 셀리넥서, 안텐진제약)가 등장해 기대를 모으고 있다.

많은 치료제들이 등장하고 그에 따라 더 많은 치료 조합이 마련됐음에도 불구하고, 여전히 새로운 치료제가 필요한 환자가 매년 150~200여명 가까이 발생하고 있는 현실에서 엑스포비오의 가세가 큰 희망이 될 것이란 기대다.

이와 관련, 의약뉴스는 ‘다발골수종에 새로운 치료 옵션, 엑스포비오’를 주제로 STORM 연구의 주 저자인 미국 마운틴 시나이 병원 다발골수종 임상연구소장인 아자이 차리 교수와 서울아산병원 종양내과 윤덕현 교수의 대담 현장을 담고, 대담 후 윤 교수와의 인터뷰를 진행했다.

 

Interviewee.

아자이 차리(Ajai Chari) 교수

1994    스탠포드 대학교 생물학 심리학 학사, 캘리포니아 스탠포드 1999    UCLA 의과대학 M.D., 캘리포니아 로스앤젤레스 1999-2002    컬럼비아 대학교 의료센터, 뉴욕 장로교 병원, 내과 레지던트 2002-2005    캘리포니아 대학교 혈액학/종양학 펠로우십, 샌프란시스코 2005-2008    컬럼비아 대학교 의과대학 조교수 2009-2010    뉴욕대학교 의과대학 의학부 조교수 2010-현재    미국 마운트 시나이 아이칸 의과대학 의학부 교수

윤덕현 교수

1996    포항공과대학교 생명과학부 학사 1998    포항공과대학교 생명과학부 발달유전학 석사 1999-2003    연세대학교 의과대학 M.D. 2010-2012    울산대학교 의과대학 Ph.D. 2017-2018    미네소타 대학교 소아혈액학, 종양학 및 골수이식 프로그램 리서치 스페셜리스트, 미국 미니애폴리스 2018    뉴욕 메모리얼 슬론 케터링 암센터 세포치료센터, 옵저버십(Observership), 미국 뉴욕 2018-현재    울산대학교 의과대학 내과 종양내과 부교수, 서울 아산병원

 

▶PART 1. 새로운 계열의 다발골수종 치료제 엑스포비오

엑스포비오는 세계 최초이자 현재로서는 유일한 경구용 선택적 핵수송 단백이 억제제(Selective Inhibitor of Nuclear Export, SINE)로, 암환자에서 과발현된 핵 수송 단백질(XPO1, CRM1)에 선택적으로 결합해 종양 억제 인자, 성장 조절 및 항염증 단백질의 핵 수송을 차단, 이러한 단백질을 핵내에 축적시키고 세포의 항암기전을 활성화한다. 

이러한 단백질의 핵내 축척은 심각한 DNA 손상을 입은 암세포가 억제되지 않은 방식으로 계속 성장하고 분열하도록 하는 다양한 발암 경로에 대응, 종양 세포의 세포사를 유발한다.

다발골수종에서는 이전에 네 가지의 치료 요법에서 적어도 두 가지 프로테아좀 억제제, 적어도 두 가지 면역조절 이미드 치료제 그리고 적어도 한 가지의 anti-CD38 항체 치료를 받은 경우, 재발 또는 불응성 다발골수종이 있는 성인 환자에 대한 덱사메타손과의 병용요법으로 적응증을 허가받았다.

허가의 기반이 된 STORM 임상 2b상은 1가지 이상의 면역조절 이미드 치료제 및 1가지 이상의 프로테아좀 억제제와 anti CD-28항체 투약 후 질병이 진행한 환자들을 대상으로 진행됐다.

연구에 참여한 환자들은 중앙값 기준 7차례의 치료 이력이 있는 환자들로, 세포유전학적 고위험 환자가 53%, 조혈모세포이식 환자가 84%를 차지했다. 

이처럼 다양한 치료 이력에도 재발해 예후가 좋지 않은 환자들임에도 불구하고 엑스포비오와 덱사메타손 병용요법은 26%의 전체 반응률(Overall Response Rate, ORR)을 달성했다.

이 가운데 엄격한 완전반응(stringent Complete Response, sCR)은 2%, 매우 좋은 부분 반응(Very Good Partial Response, VGPR)은 5%, 부분반응(Partial Response, PR)은 20%로 나타났다.

또한, 반응이 나타나기까지의 시간(Time To Response, TTR) 중앙값은 4.1주, 반응지속기간(Duration of response, DoR)은 4.4개월, 무진행 생존기간 중앙값(Progression-Free Survival, PFS) 중앙값은 3.7개월, 전체 생존기간(Overall Survival, OS) 중앙값은 8.6개월로 나타났다. 

특히 최소 반응(Minimal Response, MR) 이상을 보인 39%의 환자에서는 전체 생존기간 중앙값이 15.6개월에 달했다.

이 같은 데이터를 근거로 미국국립종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)에서는 이전 4차례 이상 치료 이력이 있는 재발 또는 불응성 다발골수종 환자의 치료 옵션으로 엑스포비오를 권고하고 있다.

 

윤덕현 교수>>

이번 기회를 통해 셀리넥서에 대해 배울 수 있어 정말 기쁘다. 먼저 셀리넥서의 장점은 무언인가?

 

아자이 차리 교수>>

최고 장점은 새로운 작용 기전의 약물이라는 것이다.

이미 많은 IMiD계열이 있고, 많은 PI계열이 있고 CD38계열도 있지만, 같은 기전 약물들끼리 비교해 보면 크게 얻을 것이 없다. 예를 들어 레날리도마이드에 블응한 경우 구제용으로 포말리도마이드를 쓸 수 있지만, 2제 요법 대비 3제 요법을 비교한 3상 연구를 본다면 조금 실망스럽다. 또한 CD38 항체인 이사툭시맙은 다라투무맙 불응환자들에겐 반응이 없다. 이처럼 같은 기전의 약물 간에는 교차 내성이라는 한계가 있다.

새로운 표적(Targert)이라는 측면도 의미가 있다. 다발골수종 분야가 발달하면서 레날리도마이드 불응환자를 흔하게 볼 수 있는데, 미국에서는 중요한 이슈다. 레날리도마이드 유지요법은 무진행생존기간을 2배로 늘렸고, 결국에는 생존율(OS)을 높였다. 하지만 이로 인해 레날리도마이드 불응에 대한 고민이 생겼다. 레날리도마이드 불응은 나중에 좋지 않은 결과를 야기할 수 있다. 또한, 항암치료 초기 단계부터 CD38항체의 활용이 높아지면서, 우리가 아직 어떻게 대응해야 할 지 잘 모르는 교차 내성의 문제가 생길 수도 있다. 이처럼 환자가 레날리도마이드 불응이면서 CD38항체 치료에도 불응이라면 새로운 작용기전(Mechanism of Action)이 필요하며, 이 지점에서 셀리넥서가 필요한 것이다.

실제로, ASH(미국혈액학회) 논문 중 전임상 실험에서 CD38 항체인 다라투무맙 저항의 기전이 셀리넥서 효과를 막지 않을뿐더러 오히려 효과를 더 높여준다는 결과를 보여줬다. 따라서 제 생각에는 이런 셀리넥서가 이런 교차내성을 피할 수 있는 방법이 될 것 같다.

CAR-T 치료후 재발한 환자에서도 의미가 있다. 물론 CAR-T가 좋긴 하지만, 만약 환자가 CAR-T 후 재발할 경우, 특히 CAR-T 직후에 재발한다면 심각하다. 지난 6개월의 치료기간 동안 플루다라빈과 사이클로포스파마이드를 투약했었을 텐데 이는 T세포 상실을 야기하며, 결과적으로 추후 T세포를 유도하기 어렵다. 그래서 체내 T세포 숫자와 기능에 영향을 주지 않는 치료제가 필요한데 셀리넥서가 여기에서도 중요한 역할을 할 수 있다.  심지어 최근 영국혈액학회지에 기재된 논문을 보면 CAR-T 치료를 받았었던 7명의 환자가 셀리넥서 기반 요법에서 CAR-T 치료때 보다 더 좋은 반응과 더 긴 반응 유지 기간을 보였다. 

17p 결손(Deletion)이 있는 환자에서도 장점이 있다. BOSTON 소그룹 연구에서 전체환자군의 무진행생존기간 상대위험비(Harzard Ratio, HR)은 0.6이었지만, 17p deletion 환자의 경우 위험비가 0.35나 0.38이었다. 셀리넥서는 XPO를 억제하는데, XPO를 막으면 세포핵 내 p53 잔류가 높아지기 때문이다.

 

윤덕현 교수>>

셀리넥서 사용을 선호하거나 반대로 사용을 하지 않는 특정 그룹이 있나?

 

아자이 차리 교수>>

절대 사용하지 않을 환자 같은 기준은 없다. 저는 크레아티닌 청소율(Creatine Clearance, CrCl) 수치가 경계에 있는 환자에서 셀리넥서를 선호한다. STORM 연구에서 기준이 20 이상이었기 때문이다. BOSTON 연구를 고려하면, 17번 염색체 이상이 있는 환자에도 셀리넥서를 사용해볼 만한 그룹인 것 같다.

또한, 혈액 수치가 좋은 환자에게 경구용 약물 병용해 셀리넥서를 쓸 만하다. 환자가 가장 최근에 어떠한 요법을 처방받았는지, 혈구 수치가 얼만지에 달렸다. 만약 환자의 혈구수가 경계값에 가깝지만 심장 기능은 양호하다면 셀리넥서와 카르필조밉을, 최근에 CD38을 투여받은 적이 없으면 CD38, 통원이 어려운 혈구수가 양호한 환자라면 포말리도마이드을 사용할 것 같다. 경구항암요법이기 때문이다. 

미국에서는 이처럼 선택권이 있다. 한국에서는 아직 그렇지 못한 것으로 알고 있는데, 이렇게 각 환자의 상태에 따라 조합할 의약품을 선택할 수 있는 유연성을 갖는 것이 바람직하다.

 

▶PART2, 엑스포비오의 안전성

이처럼 엑스포비오는 새로운 기전의 약제로서 기존 약의 내성을 극복할 수 있을 뿐 아니라, 병용요법으로서 보완적으로 작용할 수 있을 것이란 기대를 모으고 있다.

다만, 안전성에 있어 엑스포비오는 소화기계 및 혈액학적 이상반응이 특징적으로 나타났다.

STORM 임상에서는 73%의 환자에서 혈소판 감소증이 보고됐으며, 3등급 이상의 혈소판 감소증이 58%로, 6명의 환자(안전성 평가 123명 중)에서 혈소판 감소증으로 인한 3등급 이상의 출혈이 보고됐다. 이외에도 오심, 구토, 설사 등 소화기계 부작용이 흔하게 보고됐다.

그럼에도 불구하고 전반적으로 안전성에 있어 엑스포비오의 이상반응은 관리 가능한 수준이었다는 평가다.

 

윤덕현 교수>>

동료 의사들은 셀리넥서의 안전성에 대해 약간 걱정이 있다. 셀리넥서의 가장 일반적이고 다루기 어려운 부작용은 무엇인가?

아자이 차리 교수>>

아마 혈액내과 의사들에게 가장 어려운 부분은 위장관계(Gastrointestinal) 부작용일 것이다. 상대적을 혈액내과 의사들은 혈액관련 종양을 다루기 때문에 혈액학적 부작용에 대해서는 쉽게 생각한다. 

STORM 연구에서 보고된 이상반응과 관련해서는 승인 과정을 살펴볼 필요가 있다. 셀레넥서는 신속승인을 받았는데, 신속승인은 뒤에 개발된 약제일수록 어렵다. 셀리넥서 연구(STORM)는 이전에 5가지 약물에 노출됐으며 3가지 기전에 불응하는 환자들, 다시 말해 신속승인을 받기 어려운 조건의 환자들을 대상으로 진행했는데, 이 부분이 중요하다.

특히 96%가 카르필조밉, 포말리도마이드, 다라투무맙에 불응이었는데, 이건 어떤 연구에도 볼 수 없는 가장 높은 비율이다. 심지어 이중특이성항체(BiTE)와 CAR-T 연구에서도 PI, IMiD와 CD38 불응환자 비율이 이렇게 높지 않았다. 보통 40, 50, 60% 정도이고, 95%는 거의 없다.

뿐만 아니라 셀리넥서 연구에 참여한 환자들은 CAR-T 연구의 환자들과 비교해 병이 빠르게 진행되는 환자들이었다. STORM 연구 참여자는 동의서에 서명한 날부터 임상연구를 시작하기까지 평균적으로 12일이 걸렸는데, 이들의 다발골수종 수치(파라프로테인, M-단백)가 이 사이에 22% 증가했다. 반면 CAR-T 임상연구에서는 이 시간 안에 하는 것이 어렵다. 왜냐면 동의서에 서명할 때쯤 T세포를 추출해서, 다시 체내에 주입하기까지 4주에서 8주 정도 질병이 안정적 상태를 유지해야 하기 때문이다. 

STORM 연구에 참여한 환자들은 당시에 호스피스에 갈 정도로 치료가 어려운 환자들이었다. 이때 무엇보다도 효과가 있는 약이 필요했고, 그것이 셀리넥서였으며, 이 환자군에서 반응을 얻기 위해서는 주 2회 셀리넥서 80mg과 덱사메타손을 병용 투여해야 했다. 

하지만 적어도 미국에서는, 현재 신속승인에서 했던 것처럼 이 약물들을 사용하지 않는다. 심지어 3상 연구에서의 방법대로도 약물을 사용하지 않는다. 간단히 말해서 STORM 연구의 셀리넥서 80mg 주 2회 용법은 실제 호스피스로 가는 환자들을 구할 수 있다는 걸 보여주었으며, 결과적으로 셀리넥서는 다른 대안이 없었던 시기에 생존이 어려웠을 많은 환자들을 오늘날까지 살아있게 했다.

다만, 주 2회 80mg은 상당한 소화기계관련 부작용이 있을 수 있을 수 있다. 하지만 주 1회라면 그렇게 나쁘지 않을 것 같다. STORM과 BOSTON 연구에서 주목해야 하는 것은 상당수의 용량 감량이 이루어졌음에도 질병이 통제됐다는 것이다. 일단 질병이 통제되고 나면 높은 용량을 유지할 필요가 없다. 중요한 건 질병 통제력을 확보하는 것이기 때문이다.

또한, 셀리넥서는 부작용이 있긴 하지만 반감기가 4~8시간에 불과하다. 예를 들어 안구 문제로 장시간의 회복기간을 요구하는 벨란타맙 등과 비교를 해본다면 엑스포비오 치료는 부작용을 더 쉽게, 더 빨리 회복시킬 수 있다는 의미다. 

 

윤덕현 교수>> 

STORM 연구에 참여한 환자들의 질환을 억제하기 위해선 새로운 약물이 매우 필요했다는 부분에 전적으로 동의한다. 이 새로운 약물이 없었다면 환자들은 호스피스 병동에 가야 했을 것이다. 

하지만 QoL(삶의 질), 독성 등의 요인은 여전히 고려해야 할 요소이다. 제가 셀리넥서를 투여한 경험이 많지는 않지만, 셀리넥서를 처방한 두 환자들이 불편을 호소했다. 1주일 2회 80mg 투여를 했지만 환자가 힘들어 했다.

주 1회 투약이 환자들의 불편함을 더 줄여줄 수 있다고 언급했는데 어떻게 치료를 시작하고 있는가? 주 2회 80mg을 투약하나, 아니면 주 1회 100mg을 투약하나?

아자이 차리 교수>>

환자의 질병 상태가 어떠한 지, 질병이 얼마나 진행됐는지, 질병이 얼마나 공격적인지, 얼마나 빨리 질병을 통제해야 하는지, 환자가 얼마나 취약한지, 혈구 수치가 어떤지, 체중이 어떤지, 환자가 얼마나 허약하고 부작용이 어디까지 허용될지 등에 대해 혈액종양내과 전문의의 판단이 필요하다. 각 환자마다 알맞은 약물 복용량과 스케줄을 찾는 것, 이게 종양학의 묘미이기도 하다.

일단, 2022년 현재 미국에서는 더 이상 주 2회 80mg을 투약할 이유가 없다. 3제요법이 2제요법보다 더 효과적인 걸 알고 있기 때문이다.

만약 셀리넥서와 IMiD를 병용하면 전체 경구복용이라 먼 거리에서 통원치료를 해야 하는 환자들에게 큰 도움이 될 것이다. 이 때는 셀리넥서 60mg을 주 1회 투약한다. 만약 카르필조밉과 병용한다면 동일한 용량을 투여하며, 보르테조밉을 쓸 경우 BOSTON 연구에서 처럼 주당 100mg씩 투약하고, 다라투무맙과 같은 CD38 항체를 쓸 경우에도 주당 100mg씩 투약하면 된다.  IMiD와 병용할 때는 60mg에서 시작해야 한다. BOSTON 연구에 따르면, 만약 연약한 환자나 혈액세포가 감소된 환자일 경우, 100mg으로 시작하는 것보다 80mg으로 주 1회 시작하는 것이 더 나을 수 있다. 

 

윤덕현 교수>>

현재 한국의 현실은 셀리넥서와 덱사메타손 조합을 5차 치료나 되어서야 쓸 수 있다. 이러한 환자들의 경우 질환 억제가 우선이라고 언급하셨고, 따라서 환자들이 높은 투여량을 견딜 수 있는 경우에 한해 초회 용량을 높게 헤야 한다 하신 말씀에 공감한다. 하지만 현실에선 대부분 환자들이 아주 약한 상태다. 

환자들은 이미 항암치료를 길게 해왔고 연약해진 상태인데, 이런 경우에는 초회 투여량을 주 2회 80mg 또는 주 1회 80mg, 아니면 주 1회 100mg 등 어느 용량으로 시작해야 한다고 생각하는가?

아자이 차리 교수>>

셀리넥서 사용에 있어서 4가지 종류의 부작용(Adverse Event, AE)에 주의해야 한다. 혈소판감소증, 호중구감소증과 같은 혈액학적 부작용, 소화기계부작용, 저나트륨혈증, 그리고 피로다. 

STORM 연구 환자들처럼 치료를 많이 받은 환자들을 대할 때는 상담이 중요하다. 이 약은 모든 가능한 치료법을 다 사용한 환자들에게도 효과가 있다. 부작용도 있지만 반감기가 상대적으로 짧다는 것을 명심해야 한다. 다시 말해 일단 결과를 보고 조절해 나가는 것이다. 초회 투약 80mg이 부작용을 유발한다면 두번째에 같은 용량을 사용할 필요는 없다.

주 2회 80mg을 투약하기에 너무 허약하다면,  주 80mg을 할 수도 있다. 그러나 만약골수종 수치(myeloma cell)가 매주 2배씩 증가하고 있는 상태라면 1-2주 동안에는 질병통제를 위한 강력한 치료가 필요하다. 그렇지 않으면 환자가 사망할 수 있기 때문이다.

사실 병이 이렇게 빨리 진행될 때는 어떤 약도 효과를 보기 어렵다. 그래서 환자를 살펴보고 얼마간 주 2회 80mg을 해야 할지 결정해야 한다. 

셀리넥서는 반응 속도가 상당히 빠르고 반감기가 짧기 때문에 1-2주만으로 충분할 수 있다. 그래서 환자에게 이런 것들이 주의해야 하는 부작용들이고, 항구토제로 이를 예방할 것이라 설명해야 한다. 

환자들이 느끼는 주요 증상은 소화기계 부작용과 피로로, 제 경험으로는 구토보다 오심이 심하고, 설사는 그렇게 심하지 않다. 이 가운데, 오심 치료를 위해서는 중추신경계에 작용하는 항구토제가 필요한데, 주 2회 80m 용량 치료일때는 3개 항구토제 병용요법을(triple cocktail) 생각해야 한다.

온단세트론 같은 5-HT3 길항제와 롤라피턴트 같은 NK1수용체 길항체, 이례적이지만 올란자핀을 생각해야 한다. 이 3개 약물을 병용하는 3개 항구토제 병용요법 요법의 결과는 저널(clinical lympoma, myeloma and leukemia)에 발포됐는데, 실제 환자들의 전체 반응률이 50% 이상으로 좋아졌다.

제 생각에 항구토제를 적극적으로 사용하고 투여량을 줄이면, 환자들이 극복할 수 있다. 어떤 환자도 주 2회 80mg을 끝까지 투여할 수 없다. 질환을 충분히 잘 통제한 다음 물러서서 유지하는 전략을 취해야 한다. 이제는 부작용 때문에 치료를 그만두는 사람은 아무도 없다.

 

윤덕현 교수>>

첫번째로 GI 독성에 대해 이야기 나눴고, 두번째로 묻고 싶은 건 혈소판감소증에 대한 것이다. 개인적으로 셀리넥서에 대한 경험이 많은 편은 아니지만, 혈소판감소증이 매우 빠르게 진행된 경험이 있다. 치료기간이 길어지면 3, 4등급의 혈소판감소증을 경험할 가능성이 높아질까?

아자이 차리 교수>>

높을 수 있다. 주 2회 80mg을 투약한 STORM 연구에서는 혈소판감소증이 약 70%정도에서 보고됐다. 그러나 STORM 연구는 대조군이 없다는 문제가 있다. 셀리넥서 외에 환자요인이나 질환으로 인해 발생할 수 있다는 점을 생각해야 한다.

셀리넥서는 림프종에서 이미 허가를 받았고, 고형암에서도 연구되고 있는데, 놀라운 건 다른 질환에서는 혈구 감소 비율이 그렇게 높지 않다는 것이다. 그래서 저는 STORM 연구는 평균적으로 사전에 7차 치료까지 받은 환자들이고(환자요인), 림프종이나 고형암과는 달리 다발골수종은 골수세포가 암세포로 대체되는 질환(질환요인)이라는 부분을 함께 생각하고 있다. 물론 혈구 감소는 약에서 비롯되는 것이지만, 환자와 질환 요인도 작용한다는 점을 잊지 말아야 한다.

좋은 소식은 실제 어떻게 이런 부작용이 발생하는지를 설명하는 논문이 발표되어 있다는 것이다. 셀리넥서는 혈소판자극인자(TPO Thrombopoetin)의 작용기전을 억제하는데, 아마도 STAT pathway와 관련이 있는 것으로 생각된다. 이 논문에서는 셀리넥서를 중단하거나 TPO 활성제를 사용해 혈소판감소증을 억제하거나 완화할 수 있었다고 한다. 만약 셀리넥서를 투여 중이라면 이와 같은 약물을 투여할 수 없지만 혈소판감소증으로 인해 셀리넥서를 중단했다면 이때 혈소판자극인자 약물을 투여할 수 있다. 다만 이는 허가 사항을 초과하는 약물 사용으로, TPO 작용제가 혈소판 감소 기간을 줄일 수 있다는 걸 보여주는 무작위 2상 연구가 있었지만, 주로 고형암을 다룬 Sloan Kettering의 연구다.

다른 한편으로는 셀리넥서의 반감기가 짧다는 것도 고려해야 한다. STORM 연구에서 호중구감소증과 혈소판감소증이 꽤 있었지만, 출혈과 감염과 같은 임상 결과는 매우 낮았다. 그래서 열성 호중구 감소증의 비율도 높지 않았다. 혈소판 감소증을 동반한 출혈은 3% 미만으로, 드문 사례다. 이는 부작용 발생률의 문제이지 임상적 결과로 이어지는 문제는 아니다. 따라서 일단 약을 중단하고 상태가 호전될 때까지 기다리면 된다. 

하지만 질환을 통제하지 못하면 그것도 큰 문제다. 그래서 그 어려운 균형을 맞춰 나가야 한다. 출혈이 없다면 좀 더 공격적인 치료를 할 수 있는데, 다행히 출혈이 발생하는 그런 환자들은 많지 않다.

 

윤덕현 교수>>

지금까지 독성 반응에 대해 이야기했는데, 교수님은 얼마나 자주 환자를 보시나? 주 1회 또는 격주 등 얼마나 자주 환자를 보시는가?

아자이 차리 교수>>

보통 1주에 한 번 정도 환자를 본다. 특히 투약 3일째에 보면 환자가 첫 날 투여량을 어떻게 견뎠는지 알 수 있으며, 혈구 수치와 증상을 바탕으로 결정을 내릴 수 있다. 저는 3일째가 좋은 시점이라 생각한다. 투약 첫 회(first cycle) 주 1회에 환자의 혈구 수치나 내약성에 대한 감을 잡을 수 있고, 투여 빈도를 줄일 수 있다.

첫번째 사이클에 가장 많은 작용과 반응이 나타난다. 만약 환자의 혈구 수치가 좋으면 매번 환자를 입원시킬 필요는 없다. 가령, 환자 혈구 수치가 정말 좋은 편이면, 위장관계 부작용과 피로를 확인하는 것이 중요한데, 이런 것들은 전화로도 모니터링할 수 있다.

 

▶PART 3. 엑스포비오의 미래

국내에서 엑스포비오는 아직 5차 치료로 허가 사항이 제한적이지만, 해외에서는 BOSTON 연구를 통해 벨케이드 및 덱사메타손과의 3제 병용요법으로 2차 치료에서 활용되고 있다.

아자이 차리 교수는 여기에서 한 발 더 나아가 엑스포비오가 CAR-T 치료를 위한 성분채집술 전/후 유용한 치료 옵션이 될 수 있을 것이란 전망을 내놨다. 엑스포비오가 T세포를 확장하고 활성화시킬 수 있다는 것.

뿐만 아니라 코로나19 감염증(COVID)에서도 일부 가능성을 보이고 있어, 직접 코로나19 치료용도로 사용하는 것은 아니라 하더라도, 다발골수종 환자의 치료에 있어 우위를 점할 수 있을 것이라 평가했다.

윤덕현 교수>>

향후 몇 년 동안 셀리넥서의 활용에 대해 어떻게 전망하는가? CAR-T, T 세포 연결체에 대한 데이터들이 더 많이 수집되고 있지만, 아직 셀리넥서 조합에 대해서 많은 연구가 진행되고 있다. 복잡한 질문일수도 있지만, 이에 대해 어떻게 생각하는가?

아자이 차리 교수>>

아주 중요하다고 생각하는 부분이 셀리넥서 치료에서 감염 사례가 적었다는 것이다. 셀리넥서는 감염 관련 부작용이 많지 않았는데, 다른 재발 및 불응성 연구와 비교해봐도 grade 3 또는 4 감염이 현저히 낮았으며, 아주 특별한 부분이다. 

오프라벨이긴 하지만 셀리넥서가 항바이러스, 항염 특성을 보이기 때문에 COVID 무작위 연구도 진행했다. 그리고 이 연구에서 셀리넥서가 경증 COVID에 유용하다는 것을 발견했다..

실제로로 2020년 팬데믹 때 입원을 한 환자가 있었는데, 5개 약물에 반응을 나타내지 않아(Penta-refractory) STORM 라벨의 기준을 충족한 환자였다. 경막외 질환이 있었지만 COVID에도 감염돼 열이 나는 상태로 입원을 했다. 당시에는 하이드록시클로로퀸과 아지스로마이신을 병용 투여했지만 효과가 없었다. 그러다가 셀리넥서를 덱사메타손과 함께 투여했는데 모든 것이 다 나아졌다. 다발골수증도 나아졌고 열도 내렸으며 혈소판 수치도 올라갔다.

제 생각에 이 감염 관리는 다발골수종 분야에서 미충족된 수요라고 생각한다. 그래서 이러한 효과는 특별하다. 셀리넥서를 COVID용으로 처방해라 이런 말은 아니지만, 생각해봐야 할 부분이다. 예를 들어 테클리스타맙이라는 이중특이항체는 업데이트 할 때마다 감염 사례가 더 많아지는 양상을 보이고 있다. 이 부분이 셀리넥서가 시장에서 더 좋은 위치를 점할 수 있는 특별한 이유 중 하나라 생각한다.

CAR-T나 이중항체와 관련해서는 최근 FDA에서 흥미로운 이야기가 나왔다. 현재 사용가능한 약물을 적용할 수 없는 환자에서 이중특이항체나 CAR-T를 사용 가능한가에 대한 질문이 나왔는데, FDA의 답은 ‘아니다’였다. 이러한 치료제는 신속승인이 아니라 3상 임상연구가 필요하다는 의미다. 다시 말해 현재로서는 미국에서도 CAR-T와 이중특이항체가 완전히 승인받기까지는 시간이 좀 더 걸릴 것으로 보인다. 

현실적으로 CAR-T는 슬롯이 너무 적어서 대기 환자가 많다. 이 부분에서 셀리넥서를 활용할 수 있는 흥미로운 부분이 있다. 

셀리넥서는 최근 논문에서 T세포를 확장하고 활성화시킬 수 있다는 것을 보여줬다. 반면 벤다무스틴은 사용할 수 없는 약물인데, T세포의 기능과 확장을 막을 수 있다는 알고 있기 때문이다. 알킬화제 치료나 스테로이드도 용량을 높일 경우 CAR-T를 2주 이상 앞둔 환자들에게는 잠재적으로 문제될 수 있다. 결과적으로 셀리넥서가 CAR-T 치료에 있어 틈새에서 가교 치료(bridging therapy) 역할을 할 수 있다는 의미다.

 

윤덕현 교수>>

셀리넥서의 가교 치료라면, 스테로이드 없이 셀리넥서를 사용하는 경우를 말하는 건가?

 

아자이 차리 교수>>

셀리넥서 단독치료는 반응률이 좋은 편이 아니기 때문에 저용량으로 병용해 투여해야 한다. CAR-T 치료에는 몇 주에서 몇 달 정도 시간이 걸리기 때문에 성분채집술 전이라면 2주간 덱사메타손을 중단해야 하며, 이미 T세포를 추출했다면 CAR-T 세포를 주입하기 전까지 중간치료의 하나로 셀리넥서 기반 치료를 활용할 수 있다.

하나 더 고려한다면, 제가 앞서 언급했듯, CAT-T 이후에도 사용할 수 있다. 이중특이항체도 반응률이 70%로 좋은 치료 옵션이라고 생각하지만 외곽에 거주하거나 의료센터 접근성이 떨어지는 환자들에게 싸이토카인 방출 증후군Cytokine Release Syndrome, CRS) 부작용은 여전히 관리하기 어렵다.

제 생각에 T세포 리디렉션 치료가 광범위하게 보급되기까지는 적어도 2-3년이 더 걸릴 것 같고, 그때까지 새로운 약물, 특히 경구제와 같은 편리한 약물이 역할을 할 것이라 생각한다.

 

윤덕현 교수>>

질문 하나가 더 있는데, 5개 약물에 불응인 환자들, 골수외 질환(extramedullary disease)을 가진 환자들처럼 마지막 치료로 셀리넥서를 사용하는 환자들에 대한 셀리넥서의 효과에 대해 설명해주실 수 있나?

 

아자이 차리 교수>>

제 생각에 T cell 유도 치료도 골수외 질환에는 큰 효과가 없다. 98%의 반응률을 보이고 PFS 중간값에 도달하지 않는 Cilta-cel조차 골수외 질환의 경우 무진행생존기간이 15개월에 불과하다.  Cilta-cell, Ide-cell, 테클리스타맙, 이중특이항체 모두 마찬가지 상황으로, 이는 아직 충족되지 않은 니즈라는 의미다. 아마 가능하면 셀리넥서 기반의 3제요법 치료를 시도하고 싶을 것이다.

여전히 이 환자들에서 셀리넥서를 포함한 치료를 사용할 만한 가치가 있다고 생각한다. 왜냐하면 환자들이 이미 많은 치료를 받았을 경우 안타깝지만 내성 클론 때문에 상당한 정도로 골수외 질환이 있기 때문이다.
 

 

윤덕현 교수 미니 인터뷰

Q. 고령화로 다발골수종 환자가 늘고 재발 환자의 부담이 증가하고 있다. 현재 국내 허가 범위인 5차 이상의 다발성골수종 환자는 얼마나 되고 현재 치료의 한계는 무엇인가? A .국내 암등록자료에 따르면 다발골수종은 연간 1700~1800명의 새로운 환자가 발생하며 약 7000 ~ 8000여명의 환자가 다발골수종 환자가 치료를 받고 있는 것으로 알려져 있다. 국내에서 4차 이상에서 허가받아 급여가 적용 되는 다라투무맙 치료 환자수와 환자 사망이나 탈락률을 고려할 때 5차 이상의 치료가 필요한 환자는 국내에서 대략 150명 내외로 추정하고 있다. 미국 NCCN 가이드라인에서는 4가지 이상의 치료에 실패한 환자에서 엑스포비오, 벨란타맙, CAR-T(cilta-cel, ide-cel), BiTE(teclistamab)를 권고하고 있으나, 엑스포비오를 제외한 나머지 치료제들은 현재 국내에서 일부 기관에서 시행되는 임상시험 참여 등을 제외하면 접근성에 제한이 있는 것이 현실이다.   Q. 최근 1차 치료제로 RVd 요법에 급여가 적용되고 레날리도마이드의 유지요법도 곧 급여가 될 것으로 예상된다. 이로 인해 다발골수종 치료에 어떤 변화가 있을 것으로 예상하는가? 우리나라도 미국과 같이 1차 치료에 레날리도마이드를 널리 사용할 수 있게 되면 그만큼 레날리도마이드 불응환자가 늘어날 것이다. 지금까지는 2차 치료약제로 KRd(카르필조밉+레날리도마이드+덱사메타손) NRd(익사조밉+레날리도마이드+덱사메타손)를 주로 사용했으나 레날리도마이드 불응 환자들이 늘어나면 2차 이상의 치료제로 레날리도마이드를 포함하지 않는 용법이 고려되어야 한다. 급여권 안에서는 Kd, Vd 같은 치료법이 현재 건강보험 적용이 되는 치료법이다.   Q. 엑스포비오는 2차 이상의 치료로 XVd 연구를 진행했다. 앞으로 어떻게 사용될 것이라 생각하는가?  A. 국내에서는 5차 이상의 치료에 대해 덱사메타손과의 병용 치료로 허가되어 있으나 미국에서는 BOSTON 연구를 기반으로 2차 이상의 치료로 XVd요법도 허가되어 있다. 앞으로 국내에서도 허가가 된다면 보르테조밉에 불응하지 않은 환자에 대해서 고려해 볼 수 있을 것이라 생각한다. 당분간은 허가에 따라 5차 이상의 다발골수종에서 덱사메타손과의 병용으로 사용할 것으로 생각되지만, 아직 국내에서 급여가 되지 않아 널리 사용하기에는 한계가 있다. 조만간 5차 이상의 다발골수종에서라도 급여가 됐으면 좋겠다.