미국 생명공학기업 블루버드 바이오(bluebird bio)가 최근 낫적혈구병(SCD)에 대한 유전자 치료제 후보물질의 임상시험에서 보고된 중대한 이상반응의 원인이 렌티바이러스 벡터일 가능성이 매우 낮다고 밝혔다.
블루버드 바이오는 10일(현지시간) 현재까지 완료된 분석을 기반으로 낫적혈구병에 대한 렌티글로빈(LentiGlobin) 유전자 치료제 bb1111의 임상 1/2상 시험 HGB-206에서 보고된 예상치 못한 중대한 이상반응인 급성 골수성 백혈병(AML)이 BB305 렌티바이러스 벡터(LVV)와 관련이 있을 가능성이 매우 낮은 것으로 나타났다고 발표했다.
지난달에 블루버드 바이오는 렌티글로빈 유전자 치료제 임상 1/2상 시험에서 중대한 이상반응인 급성 골수성 백혈병과 골수형성이상증후군 사례가 보고됨에 따라 임상 1/2상 시험과 임상 3상 시험을 일시 중단했으며 유럽에서 시판 중인 수혈 의존성 베타-지중해빈혈증 치료제 진테글로(Zynteglo, betibeglogene autotemcel)의 마케팅도 일시 중단한 바 있다.
이후 FDA는 해당 임상시험에 대해 임상 보류 조치를 내렸다.
앞서 지난달 25일 블루버드 바이오는 실험실 분석에 따르면 급성 골수성 백혈병이 발생한 환자에서 일반적으로 AML 발생과 관련이 있는 상당한 염색체 이상과 유전자 돌연변이가 있는 것으로 관찰됐다고 보고했다.
구체적으로는 이 환자의 백혈병 세포에서 RUNX1 및 PTPN11 유전자의 돌연변이가 검출됐다. 예비 조사 결과 BB305 렌티바이러스 벡터가 AML 아세포에 존재했지만 인과관계를 결정지을 충분한 정보가 없었다.
그 이후로 블루버드 바이오는 렌티바이러스 벡터 유전자 치료제 분야의 여러 선도적인 학계 전문가의 조언에 따라 유전체에서 LVV 삽입이 발생한 위치를 확인하고 이 통합이 근처의 유전자 조절 또는 유전자 발현에 변화를 주는지 여부를 판단하기 위한 과학적 평가를 수행했다.
다중 독립 분석 결과 이 환자의 AML 세포에 대한 벡터 삽입이 VAMP4(vesicle-associated membrane protein 4) 유전자에서 이뤄진 것으로 확인됐다. VAMP4 자체는 AML 발생이나 암과 관련된 세포 과정에서 알려진 역할이 없다.
또한 VAMP4 유전자로의 삽입은 유전자 발현이나 유전자 조절에 영향을 미치지 않았으며 근처 유전자의 파괴를 야기하지 않았다.
블루버드 바이오는 현재까지의 이용 가능한 결과를 바탕으로 AML 사례가 BB305 LVV와 관련이 있을 가능성이 매우 낮다고 보고 있다.
이를 고려해 낫적혈구병과 베타-지중해빈혈에 대한 임상시험을 재개하는 절차를 시작하기 위해 규제기관들과 협력을 시작했다.
블루버드 바이오의 필립 그레고리 최고과학책임자는 “전체적으로 자사의 평가 데이터는 BB305 렌티바이러스 벡터가 이 사례에서 일정 역할을 수행했을 가능성이 매우 낮다는 것을 보여주는 중요한 증거를 제공한다"고 강조했다.
이어 "우리는 이러한 결과가 베타-지중해빈혈증 및 낫적혈구병에 대한 임상 보류 조치의 해제를 뒷받침한다고 생각해 FDA와 공유하고 있다”고 전했다.
다만 HGB-206 임상시험 Group C의 환자에서 발생한 골수형성이상증후군(MDS) 사례는 현재 계속 조사가 진행되고 있다.
MDS 진단은 렌티글로빈 유전자 치료제 주입 이후 지속된 빈혈과 환자 골수세포의 적은 비율에서 관찰된 8번 삼염색체를 기반으로 했다.
블루버드 바이오는 환자의 골수 검사에서 아세포나 이형성 세포는 발견되지 않았으며 8번 삼염색체가 골수성 악성종양과 관련이 있기는 하지만 이것만으로는 MDS 진단에 충분하지 않다고 덧붙였다.
