지속적인 항암효과를 기대할 수 있는 면역항암제의 등장으로 급변하고 있는 항암치료 패러다임을 선제적으로 소개하고자 대한항암치료연구회(회장 강진형)가 대중 앞에 섰다.
대한항암치료연구회는 23일, 서울 프레스센터에서 기자간담회를 개최하고 최근 폐막한 미국임상암학회(ASCO 2016)에서 발표됐던 주요 연구들을 소개했다.
특히 일부 환자에서 장기 생존의 기회를 제공하고 있는 면역항암제들간의 조합을 통해 반응률을 끌어올린 주요 연구들과, 조직 생검의 한계 극복에 도움이 될 것으로 기대되고 있는 액체생검의 효과를 조명했다.
먼저 ASCO에서 구연 발표된 면역항암제의 병용 요법에 대한 임상 결과들을 망라해 발표한 연세대학교 원주의과대학 혈액종양내과 임승택 교수는 면역항암제의 병용 요법이 단독 요법에 비해 반응률은 크게 증가한 반면, 치료를 중단할 정도의 부작용은 큰 차이가 없었다고 평가했다.
면역항암제 중 CTLA-4 억제제는 림프절에서 T세포가 항원전달세포(antigen presenting cell, APC)에 항원을 인식하고 활성화되는 과정(priming phase)에 관여하고, PD-1 경로 억제제는 이렇게 활성화된 T세포들이 종양세포를 직접 파괴하는 과정(effector phase)에 관여한다.
이렇게 서로 다른 서로 다른 기전의 면역항암제들을 병용하면 상보적인 작용으로 치료효과가 상승한다는 것이 그의 설명이다.
임 교수는 “면역항암제는 단독 요법으로 반응을 보이는 환자가 제한적이어서, 효과를 최대화하기 위해 다른 약제들과 병용 요법의 필요성이 계속 제기돼 왔다”고 소개했다.
이어 “최근 ASCO에서 발표된 임상시험 결과를 종합해보면, 면역치료제 병용요법은 단독 요법보다 우월한 효과를 보여줄 수 있다는 가능성을 제시했다”면서 “향후 여러 암종에서 다양한 약제들과 병용 요법 연구 결과가 발표되면 암 완치라는 희망에 한걸음 다가갈 수 있을 것으로 기대된다”고 밝혔다.
실제로 ASCO 2106에서 발표된 주요 임상 데이터 중, 이전에 치료를 시행한 적 없는 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 니볼루맙과 이필리무맙의 병용 요법 1상 연구인 CheckMate-012에 따르면, PD-L1이 1% 이상 발현된 경우 57%의 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)을 보였고, 대부분의 환자(83~90%)가 1년 이상 생존했다.
반면, 병용 요법의 치료 관련 부작용으로 치료를 중단한 환자의 비율은 니볼루맙 단독 요법과 비슷했으며(11~13%), 치료와 관련된 사망은 없었다.
또한, CheckMate-032는 1차 이상 치료 이후에 질병이 진행한 소세포폐암 환자에서 니볼루맙 단독 요법과 니볼루맙과 이필리무맙 병용 요법의 효과를 비교한 1/2상 임상시험으로, 병용 요법의 객관적 반응률이 단독 요법보다 약 2배 높은 것으로 나타났고 치료 1년 시점에 40%이상의 환자들이 생존했다.
다만 병용 투여군에서는 7~11%의 환자들이 치료 관련 부작용으로 인해 치료를 중단했고, 3명의 환자가 사망(중증 근무력증, 신부전 악화, 간질성 폐렴)했다.
이외에도 흑색종 환자의 1차 치료로 니볼루맙과 이필리무맙 병용 요법과 단독 요법의 효과를 비교한 임상연구 CheckMate-067의 장기간 추적 관찰 결과에서도 병용 투여군에서 높은 효과가 지속되는 것으로 확인됐다.
니볼루맙과 이필리무맙 병용 투여군의 무진행 생존기간은 11.5개월로 단독 투여군 대비 연장된 결과를 보였으며, 치료 시작 후 18개월이 지난 후에도 46%의 환자에서 질병이 진행되지 않았다.
니볼루맙 단독 투여군의 무진행 생존기간은 6.9개월, 이필리무맙 단독 투여군은 2.9개월이었으며, 이상반응은 기 발표된 결과와 비슷한 수준이었다.
흑색종 환자에서 펨브롤리주맙과 이필리무맙 병용 치료에 대한 Keynote-029 결과에서도 두 약제의 병용 치료는 감내할 만한 수준의 부작용을 보였다.
완전반응 10%를 포함해 객관적 반응률 57%을 보였고, 반응이 있었던 환자의 98%가 반응이 지속되고 있었다.
다만 임 교수는 일부에서 면역항암제에 대한 막연한 기대감으로 허가사항 밖에서까지 활용하려는 움직임에는 “비록 부작용이 적다고는 하지만, 부작용이 나타날 경우 초기에 해결하지 못하면 심각한 상황으로 발전하는 만큼 철저한 관리와 주의가 필요하다”고 지적했다.
이어 “현재 적응증을 가진 암종은 이전무터 면역치료를 시도해왔고 효과가 있을 것으로 기대됐던 암종”이라며 “다른 암종에 대한 효과는 어떨지 아직 모르는 상황”이라며 “효과 확실하지 않고 부작용의 경우 심각하게 나타날 수 있어 막연한 기대감으로 사용하는 것은 임상시험 외 세팅에서는 자제되어야 한다”고 강조했다.
또한 학회 강진형 교수는 “종합병원이 아닌 요양병원에서 말기암 환자에 대한 비급여 처방이 많은데, 면역항암제도 세포독성항암제와 마찬가지로 동전의 양면처럼 효능과 함께 부작용도 고려해야한다”면서 “빈도가 높지 않지만 한 번 생기면 심각하고 전신에서 나타날 수 있는 만큼, 간, 당뇨, 신경, 신장, 피부과 전문의 등의 협진시스템으로 총체적인 독성 관리가 가능한 병원에서만 사용하는 것이 옳을 것”이라고 제언했다.
이와 함께 임 교수는 “면역항암제 병용 요법은 필연적으로 약제비에 대한 부담도 증가하는 만큼, 이를 해결하기 위한 다양한 논의가 선제적으로 시행돼야 할 것”이라고 강조했다.
이에 강 회장은 “면역항암제가 현재 23개 암종에 허가를 목표로 임상을 진행중인데, 지식니아 정보에 대한 눈높이가 높아지고 있는 현실에서 5%룰을 지키기는 쉽지 않을 것”이라며 “지금과 같은 급여 시스템은 어려울 것”이라고 지적했다.
이어 “면역항암제는 굉장히 전문성이 있고 질환마다 다를 수가 있어 획일적인 급여는 어려울 것”이라며 “이와 같은 고가의 항암제 대한 급여는 보험공단과 제약사는 물론 시민단체가 아닌 진정 환자들을 대표할 단체와 실제 항암치료를 다루른 전문의사들이 함께 충분한 논의를 통해 약가나 제한범위를 결정해야 할 것”이라고 제언했다.
면역항암제의 병용요법에 이어 학회 홍보위원장 손주혁 교수(연세대 의대 종양내과)는 ‘액체생검을 이용한 맞춤 항암치료 시대’를 주제로 두 번째 주제 발표를 진행했다.
환자의 특성에 따른 암맞춤치료를 위해서는 한자의 몸에 있는 암의 분자생물학적 특성을 진단해야 하는데, 이를 위해서는 조직생검은 진단시뿐만 아니라 치료 중 또는 재발시에도 수시로 조직생검을 해야 한다.
그러나 조직생검은 바늘, 내시경 등을 이용해 인체에 침습적으로 시행하는 만큼, 환자에게 불안감과 불편함을 초래할 수 있고 경우에 따라 중대한 부작용이 발생할 수도 있어 환자나 의사에게 모두 부담스럽다는 것이 손 교수의 지적이다.
이러한 단점을 보완하기 위해 액체생검에 대한 연구가 꾸준히 진행되어 왔으며, 최근 폐암의 표적치료제인 엘로티닙 치료를 결정할 때 필요한 EGFR 유전자 변이를 혈액으로 검사할 수 있는 cobas EGFR Mutation Test v2가 미국 FDA 승인을 획득했다는 것.
이는 폐암 조직에서 혈액으로 방출된 암관련유전자(DNA)를 환자의 혈액에서 검출하는 액체생검 방법 중의 하나다.
실제로 이번 ASCO에서는 액체생검과 관련한 몇 가지 중요한 연구결과가 발표됐는데, 기존 폐암약제에 내성을 보이는 특정유전자(T790M)가 있는 폐암 환자를 대상으로 연구한 로실레티닙의 임상연구에서 액체생검(혈액)이 조직생검을 대체할 수 있을 가능성을 제시하는 연구결과가 보고됐다.
연구에 참여한 환자들에게서 로실레티닙 치료 전에 폐암조직, 혈액, 소변 샘플을 채취하여 특정유전자(T790M)의 여부에 대해 검사를 시행한 결과, 액체생검과 조직생검 간에 80% 정도의 일치율을 보였으며, 치료효과에서도 차이가 없었다.
이 결과는 대(직)장암에서 시행된 연구에서도 비슷하게 나타났다. 38명의 대(직)장암 환자의 혈액에서 BEAMing이라는 기술을 이용하여 RAS 유전자 검사를 시행하고 조직에서 시행한 RAS 유전자 검사와 일치도를 비교 분석했을 때 약 90%의 일치율을 보였다는 연구결과 보고도 있었다.
그 동안 액체생검 관련 임상이 소수의 환자를 대상으로 진행됐다는 점이 지적됐는데, 이번 ASCO에서 이를 보완한 연구결과도 발표됐다.
폐암, 유방암, 대(직)장암 등으로 진단된 15,191명의 환자를 대상으로 조직생검과 액체생검 간에 유전자 변화를 비교연구한 결과, 386명에서 혈액과 조직 간에 유전자 변이 결과는 약 87%의 일치했고, 혈액생검과 조직생검을 시행한 시간차가 6개월 미만인 경우에는 98%까지 일치율이 증가한 것으로 나타났다.
이와 관련, “액체생검은 암환자의 개인별 맞춤치료를 위해 필요한 암유전자 변이정보를 채혈처럼 보다 용이하고 안전한 방법으로 시행할 수 있는 것이 장점”이라며 “최근 FDA 액체생검 승인과 이번 ASCO에서 발표된 연구들로 인해 암 치료약제를 결정하는데 있어 혈액을 채취하여 이용하는 시대가 처음으로 열릴 것으로 기대된다”고 밝혔다.
다만, 액체생검은 혈액 내 매우 소량의 DNA를 검출/분석하기 때문에 향후 더욱 기술적 발전이 요구되며 당분간은 조직생검과 상보적으로 사용될 것이라는 게 손 교수의 설명이다.
그는 “아직 액체생검이 조직생검 대체할 것이라 이야기 하기는 이르다”면서 “앞으로 상당히 오랜 기간은 액체 생검이 조직생검을 보조하는 수단으로 활용될 것”이라고 전망했다.
한편, 이번 ASCO 2016에서는 국내 연구자들도 다양한 연구데이터를 발표해 주목을 받았다.
국내 연구자들이 제출한 초록은 매년 ASCO에서 약 100건씩 채택돼 발표되고 있으며, 그 건수 역시 매년 증가하고 있다.
이번 ASCO 2016에서는 중개연구를 포함하는 3개의 초기 임상연구에 대한 구연발표를 진행했고, 이외에도 면역항암제에 대한 초기 임상연구의 결과 국내 다기관 2상 및 3상 연구 결과 등 다양한 분야에서 국내 연구자들의 발표가 진행됐다.
이 가운데 삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수는 이번 ASCO에서 비소세포폐암의 새로운 EGFR 표적치료제인 AZD3759의 1상 임상 결과에 대해 구연 발표했다.
EGFR 돌연변이가 있는 진행성 비소세포 폐암환자의 약 40%에서 뇌전이 또는 뇌수막 전이(Leptomeningeal metastasis)가 나타나며, 이런 환자의 예후는 극히 불량한 것으로 보고돼 왔다.
이번 1상 임상연구에서 AZD 3759 는 기존의 1, 2세대 EGFR 티로신 키나제 약제(게피티닙, 엘로티닙, 아파티닙 등)에 비해 뇌-혈관장벽의 투과율이 매우 높아 뇌 또는 뇌수막 전이가 있는 환자들에서 고무적인 반응률을 보였으며 내약성이 양호하고, 용량-관련 부작용 또한 관리 가능한 수준이라고 보고했다.
서울대학교병원 종양내과 김동완 교수도 ALK 양성 비소세포폐암 환자에서 일차적으로 사용하는ALK 억제제에 저항성이 생긴 환자들을 대상으로 차세대 ALK인 브리가티닙의 안전성 및 효과를 보여준 2상 임상 데이터를 발표했다.
임상 결과 브리가티닙 180 mg 을 투여받은 환자의 54%에서 객관적 종양반응이 관찰됐으며, 무진행생존기간이 1년 이상(12.9개월)인 것으로 확인됐다.
또한 이 약제는 뇌전이 병변에 대해서도 효과를 보여, 브리가티닙이 ALK양성 비소세포폐암 환자의 새로운 치료제로서의 가능성을 시사했다.
또한 삼성서울병원 혈액종양내과 이지연 교수는 초기 임상 세션에서, 위암에서 불량한 예후와 관련 있는 FGFR2 를 타겟으로 하는 표적면역치료제인 FPA144라는 항체 신약으로 위암을 포함한 고형암 환자를 대상으로 시행한 1상 임상 연구의 항암효과와 안전성에 대해 발표했다.
더불어 이지연 교수는 ASCO 교육세션에서 위암에서 최근의 표적치료 연구 동향을 소개하고, 최신의 바이오마커 및 유전체 기반 엄브렐라 임상시험, 진행성 위암 환자들의 유전체 데이터를 기반으로 향후 위암 치료에 있어 적합한 임상연구 모델을 제시하는 강의를 진행하기도 했다.
구연 발표 이외에도 4개의 포스터 디스커션 연제가 발표됐는데, 면역치료를 이용한 초기 임상연구 및 우리나라 환자로 구성된 국내 다기관 연구로 진행된 2상 및 3상 연구가 주를 이뤘다.
삼성서울병원 이세훈 교수는 국내 비소세포폐암 환자를 대상으로 RET 유전자변이를 보이는 환자 18명에게서 표적치료제 반데타닙의 2상 임상 결과에 대해 발표했다.
연세암병원 정현철 교수는 Anti-PD-L1 항체 면역항암제인 아벨루맙을 위암환자에 사용한 1상 임상연구에 대해 소개했다. 이를 통해 약제의 안전성과 임상 효과를 보고하여 위암에서의 Anti PD-L1 항체 면역항암제의 가능성을 보여주었다.
국내 다기관 연구로 위암에서 진행된 3상 연구에 대해 서울아산병원 강윤구 교수와 류민희 교수가 각각 발표를 진행했다.
강윤구 교수는 진행성 위암의 2차 치료로 국내에서 개발한 경구 파클리탁셀이 정맥 파클리탁셀에 비해 효과나 안전성면에서 비열등하다는 것을 보여주었으며, 류민희 교수는 진행성 위암의 1차 치료에서 표준치료의 하나인 S-1과 시스플라틴 병용요법에 비해 S-1과 옥살리플라틴 병용요법이 무진행생존기간(PFS), 반응률(RR) 그리고 전체 생존기간(OS)에서 열등하지 않음을 보여주어, 1차 치료로 추천될 수 있음을 보여주었다.
한편 국내 대표적인 항암약물치료 임상연구기관인 대한항암요법연구회는 1998년에 혈액종양내과 전문의들이 주축이 돼 설립, 다기관 공동 임상연구를 통해 국내 현실에 맞춰 국민들에게 효과적인 암 치료 방법에 대해 전하고자 노력하고 있다.
현재 102개 의료기관에서 860여 명의 회원이 소속돼 있으며, 데이터센터, PRC를 포함한 7개 위원회와 암종별 10개의 질병분과위원회로 구성돼 활발한 다국가, 다기관 임상연구를 수행 중이다.
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의약뉴스 송재훈 기자 | sjh1182@newsmp.com
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