미국 택사스대학교 사우스웨스턴병원의 연구진이 만성 감염으로 인해 발생하는 치명적일 수 있는 면역 반응을 억제하기 위해 문지기 역할을 하는 단백질 2개를 발견했다.
전사인자인 SIX1과 SIX2라는 단백질은 태아 발달에 필요한 세포 경로를 활성화하는데, 나중에 성인 면역체계 세포에서는 이 경로를 억제하는 새로운 역할로 전환되는 것으로 밝혀졌다.
연구 교신저자인 닐 알토 미생물학 교수는 “이 연구는 패혈성 쇼크 같은 통제되지 않는 염증과 연관된 조직 손상을 제한하는데 필요한 분자 요소에 대한 통찰을 제공하며 종양 발생 시 암 세포가 어떻게 선천 면역체계를 억제할 수 있는지를 보여준다”고 말했다.
전사인자는 DNA의 특정부위와 결합해 유전자 발현을 촉진하거나 억제하는 단백질이다.
알토 교수는 “놀라운 점 중 하나는 조직 및 장기 발달에 필수적인 전사 활성화인자가 면역체계에서 전사 억제인자로 용도가 바뀌었다는 것"이라며 "전사인자는 삶의 다양한 단계에서 다르게 사용될 수 있지만 태아의 전사 활성인자가 성인 면역세포의 억제인자로 전환되는 것은 드물다”고 설명했다.
연구진은 두 단백질이 염증과 관련된 유전자와 결합됐을 때 억제 활동을 보인다는 점을 발견했다.
SIX1과 SIX2는 만성 염증질환에서 발생할 수 있는 사이토카인 폭풍이라는 치명적인 상태와 연관된 손상을 막기 위해 체내 면역 반응을 저해시키는 것으로 나타났다.
사이토카인 폭풍은 독감 같은 건강 위협에 면역세포와 활성인자가 과잉반응을 보일 때 발생할 수 있다.
유전자 변형 쥐에 대한 실험 결과 성년기 때 SIX1 발현은 사이토카인 폭풍을 유발할 수 있는 그람음성균에 의해 방출된 독소에 노출된 이후 거의 완전한 회복을 가져오는 것으로 관찰됐다.
SIX 단백질 2개는 림프기관 발달과 면역체계의 항체-생성 B세포 성숙, 골세포 발달 등에 중요한 신호전달경로인 비전형적 NF-κB 경로의 반응을 저해하는 것으로 추정됐다. 이 경로는 성인기의 체내 면역 방어와 연관이 있다.
알토 교수는 처음에 세균과 바이러스에 초점을 맞췄던 연구를 통해 암 세포의 약물 저항성 매커니즘도 발견했다고 전했다.
연구진은 일련의 실험을 통해 치료저항성 비소세포폐암 환자로부터 채취한 암 세포의 SIX1과 SIX2 단백질 발현 수치가 높다는 것을 알아냈다.
연구진은 크리스퍼 캐스9(CRISPR-Cas9) 유전자편집 기술을 이용해 두 단백질 생산과 연관된 유전자를 제거하면서 SMAC 유사체라는 유망한 약물에 대한 암 세포의 민감도를 극적으로 증가시키는데 성공했다.
알토 교수는 이 연구가 염증 조절을 위한 새로운 경로를 제시하며 이는 신약을 개발하는데 중요할 수 있다고 강조했다. 또한 이 연구는 암 세포가 어떻게 화학요법에 저항성을 갖게 되는지를 설명할 수 있다.
알토 교수는 “요약하면 우리는 SIX 계열 전사 인자가 면역학적 문지기로서 기능하면서 비전형적 NF-κB 경로 활성에 반응해 염증 유전자의 활성을 조절한다는 것을 증명했다"면서 "이 발견은 이 경로를 방해하는 것이 암을 비롯한 인체 질병의 발병과정에 중요한 결과를 가져올 수 있다는 것을 보여준다”고 부연했다.
이 연구 결과는 지난 20일(현지시간) 국제학술지 네이처(Nature)에 게재됐다.
