심혈관질환 1차 예방 효과 입증 여부로 주목을 받았던 DECLARE-TIMI 58 스터디의 최종 결과가 공개됐다. 일단 평가는 엇갈리는 분위기다.
DECLARE-TIMI 58 스터디는 현지 시각으로 11월 10일, 미국 시카고에서 진행된 미국심장학회(AHA, American Heart Association) 학술세션을 통해 발표됐으며, 동시에 NEJM(New England Journal of Medicine)에 게재됐다.
DECLARE 스터디는 현재까지 진행된 SGLT-2 억제제의 심혈관 안전성(CVOT) 연구 가운데 가장 큰 규모의 3상 임상연구로, 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 최대 5년간 위약과 비교해 포시가(성분명 다파글리플로진, 아스트라제네카)의 주요 심혈관 사건 발생 등을 검토하고자 진행됐다.
이 연구에는 33개국의 성인 제2형 당뇨병 환자 가운데 한 가지 이상의 심혈관 질환 위험 요인을 가지고 있거나 심혈관 질환 확진을 받은 1만 7000명 이상이 참여했다.
특히 기존의 연구와는 달리 심혈관질환 이력이 없는 환자들이 60%에 달해, 일반적인 당뇨병환자에서 SGLT-2억제제의 심혈관질환 1차 예방효과를 확인할 수 있다는 점에서 주목을 받아왔다.
이 가운데 AHA와 NEJM을 통해 공개된 연구 결과는 지난 9월 발표된 요약 결과(Top-line Result)에서 벗어나지 않았다.
주요 심혈관계 사건(MACE, Major Adverse Cardiovascular Events)을 늘리지도 줄이지도 않았으나, 심부전으로 인한 사망과 심혈관계 사건으로 인한 입원은 줄였다는 보고다.
조금 더 구체적으로 NEJM에 게재된 연구 결과를 요약하면, ▲포시가는 위약과 비교해 당화혈색소와 체중, 혈압을 줄였다 ▲MACE는 늘이거나 줄이지 않았다 ▲MACE는 줄이지 못했으나 심부전으로 인한 입원과 심혈관계 사건으로 인한 사망이라는 복합변수는 줄였다 ▲심부전으로 인한 입원과 심혈관계 사건으로 인한 사망이 줄어든 것은 심부전으로 인한 입원이 줄어들었기 때문으로 심혈관계 사건으로 인한 사망은 줄이지 않았다 ▲모든 원인으로 인한 사망은 줄이지 않았다 ▲이에 대해 하위분석에서 다양한 가설이 나올 것 같다는 내용이다.
이에 대한 외신의 평가는 엇갈리고 있다. 심부전으로 인한 입원을 줄였다는 측면에서 주목하는 목소리가 있는가 하면, 다른 한편에서는 MACE를 줄이지 못했음에 더욱 주목하는 목소리도 나오고 있다.
심부전으로 인한 입원을 줄였다는 측면에 주목하는 이들은 당뇨병 환자들의 심부전으로 인한 입원 부담과 이로 인한 사망 위험을 언급하며 그 가치를 강조하고 있다.
사측에서도 보도자료를 통해 "제2형 당뇨병 환자들은 심부전 위험이 2~5배 높다”며 “심부전 진단 이후 5년째 생존율은 50%에 불과하다”고 심부전으로 인한 입원 감소 효과의 의미를 강조했다.
반면, MACE에 주목하는 목소리는 다양한 하위 분석에서 심부전으로 인한 입원이나 신부전 외에는 통계적 유의성이 확보된 데이터가 드러나지 않는다는 측면에서 기대에 미치지 못했다는 평가를 내놓고 있다.
당초 DECLARE는 포시가가 심혈관질환 이력이 없는 환자들에게서도 심혈관질환 1차 예방 효과를 보여줄 수 있느냐로 주목을 받았던 만큼, 아쉬움이 남는다는 평가다.
특히 하위분석 결과, 포시가는 심혈관 질환 이력이 없는 환자들은 물론 심혈관 질환 이력이 있는 환자들에서도 MACE 감소효과를 입증하지 못해 MACE 감소 효과 자체에 의문이 제기되고 있다.
이와 관련, 아주대학교병원 내분비내과 김대중 교수는 “논문에서 밝혔듯이 다양한 해석이 나올 것 같다”고 평가했다.
그 이유로 그는 “CVD-Real에서 1차 예방효과가 나타나 DECLARE에서도 확인할 수 있을 것으로 기대했었지만, MACE 감소 효과를 입증하지 못했다는 측면에서 그 기대에 미치지 못한 것은 맞다”면서도 “그러나 따지고 보면, 심혈관질환 이력이 없는 사람들에게서 1차 예방 효과를 입증할 수 있을 것으로 기대했던 것 자체가 무리였다”고 설명했다.
그런 측면에서 보면, 심부전으로 인한 입원을 줄였다는 것만으로도 어느정도 의미를 부여할 수는 있다는 평가다.
김 교수에 따르면 DECLARE-TIMI 58 스터디는 초기에 MACE 감소 효과를 입증하는 것을 1차 목표로 설정했으나 EMPA-REG 스터디가 발표되면서 심부전으로 인한 입원과 심혈관계 사건으로 인한 사망 감소 효과를 1차 목표에 추가했다.
EMPA-REG 스터디에서는 자디앙(성분명 엠파글리플로진, 베링거인겔하임ㆍ릴리)이 심혈관질환 이력이 있는 환자에게서 MACE 및 심부전으로 인한 입원과 심혈관계 사건으로 인한 사망을 줄인 것으로 확인된 바 있다.
DECLARE에 심혈관질환 이력이 없는 환자들까지 포함하면서 자칫 과거 온글라이자(성분명 삭사글립틴, 아스트라제네카)로 겪었던 실패 사례를 반복할 뻔 했던 셈이다.
당시 온글라이자 개발사인 BMS는 심혈관질환에 대한 비열등성을 입증했던 다른 DPP-4 억제제들과 달리 우월성을 입증하려다 실패한 바 있다.
한편, 김 교수는 이번 연구로 SGLT-2 억제제의 계열효과를 두고도 적지 않은 논쟁이 있을 것으로 전망했다.
그 이유로 그는 “연구 설계가 다 달랐지만, CANVAS, EMPA-REG, DECLARE-TIMI 58 스터디 모두 부작용 양상이나 연구 결과가 다 다르게 나타났다”고 설명했다.
실례로 자디앙은 EMPA-REG 스터디에서 MACE 감소 효과를 입증했으나, 구체적으로는 심근경색이나 뇌졸중은 줄이지 못한 채 심혈관계 사건으로 인한 사망만 줄인 것으로 확인됐다.
상대적으로 포시가가 이번 연구에서 심부전으로 인한 입원은 줄였으나 심혈관계 사건으로 인한 사망은 줄이지 못한 것과 비교하면 연구를 통해 나타난 양상이 다르다는 지적이다.
다만, 세 가지 모두 심부전 위험은 줄인 것으로 확인된 만큼, 심부전 감소 효과에 대해서는 계열의 특성으로 볼 수 있을 것으로 평가했다.
