미국 글래드스톤 연구소(Gladstone Institute)의 과학자들이 알츠하이머병의 주요 유전적 위험요인으로 알려진 apoE4 유전자를 수정할 수 있는 방법을 발견했다.
지금까지의 연구에 의하면 가장 일반적인 apoE3 유전자를 보유한 사람과 비교했을 때 apoE4 유전자 카피 1개를 보유한 사람은 알츠하이머병 발병 가능성이 2배 이상이며 카피 2개를 보유한 사람은 발병 가능성이 12배 증가하는 것으로 알려졌다.
apoE4 단백질은 apoE3 단백질과 단 한군데만 다를 뿐이지만 이로 인해 주요 구조 및 기능이 차이가 난다.
국제학술지 네이처 메디슨(Nature Medicine)에 9일(현지시간) 게재된 새로운 연구 자료에 의하면 글래드스톤의 연구진은 apoE4 유전자가 어떻게 인간 뇌 세포에서 알츠하이머병 위험에 영향을 미치는지를 규명했다.
또한 apoE4를 무해한 apoE3 유사 소분자로 바꿈으로써 apoE4에 의한 손상을 제거하는데 성공했다.
이 연구의 주저자인 글래드스톤 연구소 중개발전센터 책임자 야둥 황 박사는 “지난 10년 동안 알츠하이머병에 대한 의약품 개발 과정은 크게 실망스러웠다”고 말했다.
이어 “많은 의약품이 동물실험에서 효과를 보였지만 임상시험 단계에서 실패했다”며 “이 분야에서는 쥐 모델이 실제로 인간 질환과 유사한 지에 대한 우려가 존재하고 있다”고 밝혔다.
황 박사는 이를 고려해 인간 세포를 이용해 실험을 실시했다. 연구진은 유도만능줄기세포 기술 덕분에 apoE4가 인간 뇌 세포에 미치는 영향을 처음으로 밝혀낼 수 있었다고 설명했다.
이 기술을 통해 연구진은 apoE4 유전자 카피 2개를 보유한 알츠하이머 환자들과 apoE3 유전자 카피 2개를 보유한 건강한 사람이 기증한 피부세포를 통해 신경세포를 만들었다.
연구진은 인간 신경세포에서 기형적인 apoE4 단백질이 제대로 기능을 하지 못하며 세포 내에서 질병을 유발하는 파편이 된다는 점을 확인했다. 이는 타우 단백질 및 아밀로이드 펩타이드 축적 등 알츠하이머병에서 흔하게 발견되는 다수의 문제를 유발하는 것으로 관찰됐다.
특히 쥐 신경세포에서는 apoE4의 존재가 아밀로이드 베타 생산에 영향을 미치지 않았지만 인간 세포에서는 apoE4가 아밀로이드 베타 생산을 명백하게 증가시키는 것으로 나타나 종에 따라 apoE4의 아밀로이드 베타 대사 조절 방법이 다를 수 있다는 점이 밝혀졌다.
연구진은 이를 토대로 apoE 단백질을 생산하지 않는 뇌 세포와 apoE3이 있는 세포와 유사한 신경세포를 조사했다.
연구진이 apoE4를 추가했을 때 알츠하이머병과 관련된 병적 측면이 가득해지는 것으로 나타났다. 이러한 발견은 apoE4의 존재가 질병을 촉발한다는 것을 의미한다.
최종적으로 연구진은 apoE4에 의해 유발된 이상을 수리할 수 있는 방법을 살펴봤다. 황 박사를 비롯한 연구자들은 해로운 apoE4 단백질 구조를 무해한 apoE3 단백질과 비슷하게 바꿀 수 있는 apoE4 구조 수정자(structure correctors)라는 화합물을 개발했다.
이를 통해 인간 apoE4 신경세포를 치료할 경우 알츠하이머 징후를 제거하고 세포의 정상기능을 회복시킬 수 있으며 세포 생존을 개선시킬 수 있을 것으로 예상되고 있다.
현재 황 박사를 비롯한 연구진은 이 화합물을 향상시키고 임상시험을 진행하기 위해 제약 산업과 협력 중이다.
