영국 샐퍼드대학교 과학자들은 세계적으로 흔하게 사용되고 있는 유방암 치료제에 대한 내성을 유발하는 유전자를 발견했다. 이유는 확실하지 않았지만 에스트로겐 수용체 억제제 타목시펜(tamoxifen)으로 치료받는 환자 중 약 50%는 약에 대해 내성이 생기는 것으로 알려져 있다.
연구를 진행한 생화학자들은 타목시펜 내성 기전이 암 세포 내에서 에너지를 생산하는 미토콘드리아와 관련이 있다는 가설을 평가했다. 그 결과 NQ01라는 단백질이 타목시펜에 대한 세포의 생존여부를 결정하는 요인이라는 점이 발견됐다.
샐퍼드대학 생물의학연구센터 중개의학 마이클 P 리잔티 교수는 “타목시펜을 이용한 세포독성치료가 실제로는 역효과를 내면서 암 세포가 생존을 위해 엔진 회전속도를 높이는 반응을 하도록 자극하는 것”이라고 설명했다.
리잔티 교수를 비롯한 연구진은 암 세포가 미토콘드리아를 이용해 타목시펜에 대항한다는 가설을 토대로 실험을 실시했다. 실험실에서 약물 감수성 세포와 타목시펜 내성 암세포를 직접 비교한 결과 감수성 세포와 달리 내성 세포의 미토콘드리아 힘이 더 높은 수준인 것으로 관찰됐다.
연구진은 타목시펜 내성 발생 과정에서 어떤 유전자가 필수적으로 관여하는지 확인하기 위해 단백질 프로파일링, 유전자 및 물질대사 분석 등을 활용했다.
분석 이후 NQ01 유전자만 추가해도 세포가 생존할 것이라는 점이 확인됐다. 연구진은 최종적으로 타목시펜 내성 세포를 민감하게 만들기 위해 NQ01에 대한 화학적 억제제인 항응고물질 디쿠마롤(dicoumarol)을 사용했다.
리잔티 교수는 “타목시펜 내성이 미토콘드리아 힘 증가 같은 특정 대사 작용과 관련이 있다는 첫 증거”라며 “에스트로겐 수용체에 대한 타목시펜 효과와 연관이 없다는 것이기 때문에 매우 중요한 의미가 있다”고 말했다. 또한 “이러한 결과는 타목시펜 내성이 에스트로겐과 연관된 메커니즘이 아니라는 점을 확인한 것”이라고 부연했다.
연구에 참가한 마르코 피오릴로 박사는 “표적이 밝혀짐에 따라 타목시펜 내성을 극복하기 위한 새로운 의약품이 만들어질 수 있을 것”이라며 “다른 이유 때문이기는 하지만 이미 NQO1과 GCLC를 표적으로 삼는 약물들이 개발되고 있기 때문에 이러한 효소들에 대한 억제제 제조는 실현 가능한 일”이라고 덧붙였다.
이 연구결과는 국제학술지 온코타깃(Oncotarget)에 게재됐다.
