[의약뉴스]

 

발작성 야간 혈색소뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH) 치료 전선에 든든한 원군이 등장했다.

C5 억제제 치료에도 불구하고 빈혈이 지속되며 여전히 수혈이 필요한 환자들에게 새로운 치료 옵션, 엠파벨리(성분명 페그세타코플란, 한독)가 건강보험 급여 목록에 등재된 것.

엠파벨리는 한독이 글로벌 바이오제약기업 ‘소비(Sobi)’로부터 도입한 신약으로, 발작성 PNH 성인 환자 치료를 위한 최초의 C3 단백질 표적 치료제다. 

2021년 5월 미국 식품의약국(FDA)에 이어 같은 해 12월 유럽의약품청(EMA) 승인을 받은 엠파벨리는 PNH 치료제 중 최초로 혈관 내 용혈(IntraVascular Hemolysis, IVH)과 혈관 외 용혈(ExtraVascular Hemolysis, EVH)을 모두 해결할 수 있는 약제로 주목받고 있다.

우리나라에서는 지난해 2월 7일 식약처로부터 신속심사 대상(GIFT)으로 지정받은 이후 올해 4월 29일, PNH 치료제로 품목 허가 승인을 받았다.

여기에 더해 보건복지부는 지난 10월, 요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항(약제)을 일부 개정, 엠파벨리의 급여 기준을 신설하고 11월부터 건강보험 약제 급여 목록에 등재했다.

이를 통해 PNH 치료의 미충족 수요를 해결, C5 억제제 치료에도 불구하고 여전히 PNH로 인해 고통을 받고 있는 환자들에게 새로운 희망이 될 것이란 기대다.

이에 의약뉴스는 세계적인 PNH 전문가인 한양대학병원 혈액종양내과 이종욱 교를 만나 C5 억제제의 미충족 수요와 엠파벨리의 임상적 가치를 조명했다.

 

 

◇PNH, 심각한 합병증 유발하며 생존율에도 악영향 
PNH는 유전자의 돌연변이로 생성된 비정상적인 적혈구를 체내 면역체계의 하나인 보체가 파괴해 용혈, 말초 혈구 감소증, 혈전증, 골수 기능 장애 등을 초래하는 진행성 희귀질환이다.

치료가 적절하게 이루어지지 않을 경우 피로와 빈혈로 일상 생활에 심각한 제약이 따르며, 적지 않은 환자들이 합병증으로 인해 사망에 이른다.

최초의 PNH 치료제인 C5 억제제가 등장하기 전까지, PNH 환자들의 평균 생존기간은 10년 여에 그쳤다.

이와 관련, 이종욱 교수는 “PNH 환자들은 적혈구가 파괴되는 용혈로 인해 혈전이 잘 생기고, 혈뇨가 발생한다”면서 “지속적으로 용혈이 발생하면 심각한 피로로 사회생활이 거의 불가능하다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “혈전이나 신부전, 폐고혈압, 심각한 복통이 발생하며, 이로인해 사망에 이르기도 한다”면서 “삶의 질에서도 사는 게 사는 것 같지 않은 상황”이라고 지적했다.

 

◇PNH 환자 생존율 개선한 C5 억제제, 혈관 외 용혈에는 한계
이렇다 할 치료제가 없었던 PNH에 C5 억제제가 등장, 첫 번째 전환점을 만들었다. 

혈관 내에서 비정상적 적혈구를 파괴하는 보체 시스템 말단의 C5를 억제, 용혈을 방지하고 이를 통해 PNH 환자들의 삶의 질은 물론, 생존율 개선에도 크게 기여했다.

이 교수는 “작년에 국내에서 C5 억제제인 에쿨리주맙으로 치료받은 환자들의 데이터를 모두 모아 실사용데이터(Real-World Data, RWD)를 분석해는데, 5년 생존율이 96%로 일반인구와 유사했다”면서 “의학의 다양한 분야에서 최근 10년 사이에 이처럼 생존율이 개선된 질환은 거의 없다”고 강조했다.

이처럼 C5 억제제가 PNH 환자들의 생존율을 크게 개선하고 일상 회복에 도움을 주긴 했지만, 여전히 적지 않은 환자들은 심각한 피로를 경험하며, 일부는 잦은 수혈이 필요했다.

C5 억제제가 보체 시스템의 말단에서 작용하면서 혈관 내 용혈은 강력하게 억제했지만, 상대적으로 상단의 C3 단편이 침착, 간이나 비장 등 혈관 외 용혈을 유발한 것.

이종욱 교수는 “처음 PNH 치료제를 개발할 때에는 보체 시스템의 상단에서 차단하면 면역 기능이 과도하게 억제돼 심각한 감염이 발생할 것을 우려, 말단에서 C5를 억제하는 방향에 집중했다”면서 “하지만 말단을 차단하니 혈관 내 용혈은 효과적으로 억제할 수 있었지만, 보체 시스템의 상단에서 발생하는 혈관 외 용혈이 문제가 됐다”고 전했다.

◇최초의 C3 단백질 표적치료제 엠파벨리, 혈관 내ㆍ외 용혈 모두 억제
C5 억제제의 한계가 뚜렷하게 드러나면서 최근에는 보체 시스템의 상단에서 작용하는 다양한 계열의 치료제들이 속속 등장하고 있다.

이 가운데 엠파벨리는 최초의 C3 단백질 표적치료제로, 보체 연쇄반응을 상단에서 차단, 혈관 내 용혈은 물론 혈관 외 용혈도 효과적으로 억제한다.

엠파빌리는 이전에 C5 치료 이력이 있는 환자들을 대상으로 에쿨리주맙과 직접 비교한 PEGASUS 3상 임상과 C5 치료 이력이 없는 환자들을 대상으로 지지요법(수혈, 코르티코스테로이드, 보충제)과 비교한 PRINCE 3상 임상을 통해 의 안전성 및 유효성을 입증했다.

먼저 PEGASUS 3상에서 엠파벨리군은 혈관 내 용혈 지표인 LDH(Lactate dehydrogenase, 유산탈수효소) 수치가 48주 동안 정상 상한치의 1.5배 미만으로 유지됐다. 

16주 동안 수혈을 받지 않은 환자 비율 또한 엠파벨리군이 85%로 에쿨리주맙군의 15%를 크게 상회했다.

삶의 질 평가 지표인 FACIT-fatigue 지수에서도 엠파벨리군은 치료 전보다 9.2점 개선된 반면, 에쿨리주맙군은 2.7점 감소했다. FACIT-fatigue 지수는 2점 이상 개선되면 임상적으로 유의하다고 판단한다.

PRINCE에서는 엠파벨리로 치료받은 환자의 85.7%에서 헤모글로빈 수치가 안정화되고, LDH 수치가 정상 상한치 이하로 조절됐다.

이종욱 교수는 “혈관 내 용혈은 생존과 관련이 있기 때문에 PNH 치료는 혈관 내 용혈을 억제하는 것이 기본 명제”라며 “여기에 삶의 질에 영향을 주는 혈관 외 용혈까지 억제하기 위해 개발한 것이 C3 억제제 엠파벨리와 같은 상단 억제제(Proximal Inhibitor)”라고 설명했다.

이어 “C3를 억제하면 혈관 외 용혈은 물론, 혈관 내 용혈까지 억제할 수 있어 일석이조”라고 강조했다.

◇엠파벨리, C5 억제제 치료에도 혈관 외 용혈 심한 환자에 큰 도움 될 것
PEGASUS와 PRINCE 연구이 긍정적인 데이터를 토대로 보건복지부는 지난 11월부터 엠파벨리에 건강보험을 적용하고 있다.

대상은 ▲유세포분석(Flow cytometry)으로 측정한 발작성야간혈색소뇨증과립구 클론크기(PNH granulocyte clone size)가 10% 이상이고, 유산탈수효소(Lactate dehydrogenase, LDH)가 정상 상한치의 최소 1.5배 이상이면서 에쿨리주맙 또는 라불리주맙 등의 C5 억제제를 금기 등으로 투여할 수 없는 만 18세 이상의 환자 또는 ▲C5 억제제 급여기준을 만족해 3개월 이상 급여로 투여했음에도 불구하고 헤모글로빈(Hb)이10.5 g/dL 미만인 경우 또는 부작용 등으로 교체투여의 필요성이 있는 경우(교체투여에 대한 투여소견서 첨부)로 정의했다.

이종욱 교수는 “혈관 외 용혈이 발생하면 빈혈이나 이로 인한 피로감으로 삶의 질이 크게 저하될 수 있다”면서 “특히 수혈까지 받아야 하는 상황에 놓일 수도 있다”고 말했다.

다만 “모든 혈관 외 용혈에 엠파벨리와 같은 치료제가 필요한 것은 아니다”라며 “혈관 외 용혈 중 수혈이 필요할 정도의 빈혈이 발생하는, 즉 임상적으로 의미가 있는 혈관 외 용혈(Clinically significant ExtraVascular Hemolysis, Cs-EVH)의 경우에는 도움이 도움이 된다”고 설명했다.

이어 “일반적으로 C5 억제제 치료에도 혈관 외 용혈이 발생하는 환자는 약 28%, 임상적으로 의미가 있는 혈관 외 용혈이 발생하 2차 치료가 필요한 환자는 약 10%”라며 “C5 억제제 치료 후 서서히 진행하는 것이 아니라 대부분은 1~2년 이내에 발생한다”고 부연했다.

◇새로운 치료제 등장으로 선택의 폭 넓어져...실사용 근거 쌓아야
엠파벨리를 시작으로 PNH에서 C5 억제제 이외의 치료 옵션이 속속 늘어나고 있다. 이 가운엠파벨리는 기존의 정맥주사제와는 달리 피하주사제로 환자가 자가주사할 수 있다는 장점이 있다.

이 교수는 “옵션이 많아져 환자와 상의해 약제를 선택할 수 있게 됐다”면서 “장단점이 있긴 하지만, 환자나 의료진의 입장에서는 치료의 폭이 넓어져 질적인 측면에서 상당히 발전됐다”고 의미를 부여했다.

이어 “엠파벨리는 자가 주사가 가능하며, 실제 처방 경험으로는 한 두 차례 교육하면 대부분 문제 없이 사용할 수 있었다”면서 “고령이어서 눈금이 잘 보이지 않는 등 순응도가 떨어지는 환자에게는 어려울 수 있겠지만, 대부분은 어려움 없이 사용할 수 있을 것”이라고 전했다.

여기에 더해 1차 치료제로도 안전성과 유효성을 확인한 만큼, C5 억제제 치료 이력에 상관없이 PNH 환자들의 삶의 질 개선에 기여할 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다.

다만, 이 교수는 아직까지 새로운 치료제들의 실사용 근거가 충분치 않다며, 보다 장기적인 데이터가 필요하다고 언급했다.

그는 “상단에서 보체 시스템을 차단하면 감염이 발생할 것으로 우려했으나, 현재가지의 데이터로는 감염의 위험이 증가하지는 않는 것으로 보인다”면서도 “다만 돌발성 용혈(BreakThrough Hemolysis, BTH)에 대해서는 조금 더 관찰할 필요가 있다”고 피력했다.

그 이유로 “말단에서 보체 시스템을 차단하는 C5 억제제는 돌발성 용혈이 발생하더라도 가볍게 나타나는 반면, 상단에서 차단하면 더 심하게 발생할 가능성이 있지만 상단 억제제 중에 이를 평가변수(endpoint)로 설정한 연구가 없다”면서 “RWD가 필요한 이유로, 안전성에 대해서는 조금 더 장기적으로 지켜볼 필요가 있다”고 강조했다.