[의약뉴스 in 싱가포르]

 

 

25년만에 고위험 조기 자궁경부암 환자의 생존율을 개선한 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)의 KEYNOTE-A18 연구 결과가 유럽임상종양학회 아시아 총회(ESMO ASIA 2024)에서 다시 한 번 화제를 모았다.

학문적으로나 정책적으로나 홀대받고 있는 여성암, 특히 아시아의 여성암 환자들에게 진정한 혁신이 시작됐다는 평가다.

KEYNOTE-A18은 1060명의 고위험 조기 자궁경부암 환자를 대상으로 기존의 표준요법이었던 동시항암방사선요법에 키트루다 또는 위약을 추가해 안전성과 유효성을 평가하고 있다.

앞서 지난 9월, 스페인 바르셀로나에서 진행된 유럽임상종양학회 연례학술회의(ESMO 2024)에서는 이 연구의 전체생존율(Overall Survival, OS) 분석 결과, 키트루다가 기존의 표준요법 대비 사망의 위험을 33%(HR=0.67, 95% CI 0.50-0.90, P=0.0040) 줄인 것으로 보고돼 화제를 모은 바 있다.

치료 실패 이력이 있는 말기암 환자를 대상으로 진행했던 KEYNOTE-826이나 KEYNOTE-158 연구와는 달리, 조기암 환자를 대상으로 진행한 만큼, 단순히 생존기간을 늘리는 것을 넘어 완치의 기회를 마련했다는 평가다.

이와 관련, 의약뉴스는 이번 학술대회 현장에서 KEYNOTE-A18 데이터를 소개한 삼성서울병원 김병기 교수를 만나 이 연구의 임상적 가치를 조명했다.

 

◇KEYNOTE-A18, 25년만에 진보가 시작된다
지난　9월, ESMO 2024에서 발표된 KEYNOTE-A18 연구의 두 번째 중간분석 결과에 따르면, 중앙추적 관찰 29.9개월 시점에 집계한 키트루다군의 36개월 추정 전체생존율은 82.6%로 위약군의 74.8%를 크게 상회, 사망의 위험을 33% 줄인 것으로 보고됐다.

36개월 시점에도 두 그룹 모두 무진행생존기간(Progression-Free 녁퍄핌, PFS)이 중앙값에 이르지 않았으며, 키트루다군의 무진행생존율이 69.3%, 위약군은 56.9%로 키트루다군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 32% 더 낮았다.(HR=0.68, 95% CI 0.56-0.84)

이를 통해 KEYNOTE-A18 연구는 무진행생존율과 전체생존율 등 두 가지 1차 평가변수를 모두 충족했으며, 이에 따라 키트루다와 동시항암화학방사선 병용요법은 기존의 동시항암화학방사선 단독요법을 넘어 새로운 표준요법으로 등극했다.

우리나라에서도 이 연구결과를 토대로, 조기 자궁경부암 중 FIGO 2014 III-IVA기 환자에 키트루다와 동시항암화학방사선 병용요법을 허가했다.

이와 관련, 김병기 교수는 “자궁경부암은 크게 나눠 Stage I~IV기로 구분한다”면서 “Stage I은 자궁경부에만 있는 경우, Stage 2는 자궁방이나 자궁경부 그리고 주변으로 약간 퍼져나간 경우. Stage 3은골반 벽까지 가거나, 아니면 질 아래쪽까지 진행된 경우, Stage IV는 원격전이가 된 경우로 구분한다”고 설명했다.

이어 “Stage I부터 IIA까지는 수술을, IIB부터 IVA까지는 방사선 치료를 IVB는 전신항암치료를 하는 것이 전통적인 치료로, 초기는 당연히 수술이 가장 효과적이고 실제로 깨끗하게 치료가 된다”면서 “반면, 말기에서는 전로 인해 국소 치료만으로는 환자를 치료할 수 없어서 항암치료가 주된 치료였다”고 부연했다.

이 가운데 “최근에는 KEYNOTE-826이나 GOG-440과 KEYNOTE-158 연구 결과로 진행성 자궁경부암에서 생존율이 증가했다”면서 “하지만, 초기 병기는 로봇수술이나 최소침습수술 등 수많은 시도에도 생존율이 증가한 연구는 없었다”고전 전했다.

여기에 더해 “중간 단계에서는 방사선치료에 시스플라틴 기반 항암제를 추가하면 방사선 단독요법보다 생존율이 증가한다는 연구 결과가 발표돼 1999년부터는 표준치료가 됐다”면서 “이후 25년간 많은 임상연구에도 생존율 개선에 실패하다가 작년에 두 가지 연구가 성공했는데, KEYNOTE-A18 연구가 그 중에 하나”라고 설명했다.

특히 김 교수는 “KEYNOTE-A18은 면역항암제가 첫 번째 성공을 거둔 연구라는 측면에서 더 중요한 의미가 있다”면서 “KEYNOTE-826도 있었지만, 국소진행성 자궁경부암의 생존율 향상을 보인 최초의 연구로, 이 연구가 첫 단추가 되어 앞으로 더 많은 연구들이 나와 자궁경부암 치료가 발전할 것”이라고 기대를 밝혔다.

◇질병 없이 생존 가능한 완치, 완치가 가능한 조기 요법 KEYNOTE-A18
키트루다는 다양한 암종의 환자가 포함된 KEYNOTE-158 연구에서 보고된 긍정적인 데이터를 바탕으로 재발/불응성 자궁암 치료에 적응증을 획득, 부인암 최초의 면역항암제가 됐다.

이어 지속성, 재발성, 전이성 자궁경부암 환자를 대상으로 한 KEYNTE-826 3상 임상에서는 PD-L1 양성인 환자(CPS 1% 이상)에서 기존의 표준요법 대비 사망의 위험을 40% 낮췄다.

특히 이 연구에서는 상대적으로 자궁경부암에 더 취약한 동아시아의 환자에서 사망의 위험을 60% 가까이 낮추며 기대여명을 크게 연장했다.

여기에 그치지 않고 KEYNOTE-A18에서는 한 발 더 나아가 완치를 기대할 수 있는 조기 단계로 전진, 단순히 기대여명을 늘리는 것을 넘어 ‘질병 없는 삶’에 대한 희망을 제공했다.

김 교수는 “조기라는 건 두 가지 측면에서 볼 수 있다”면서 “하나는 병의 상태가 조기라는 것, 그리고 다른 하나는 임상시험을 디자인할 때 치료 단계의 조기를 말하기도 한다”고 설명했다.

이어 “KEYNOTE-A18 연구를 분류할 때 조기라는 의미는 국소진행성이어서 말기에 비해 상대적으로 조기 단계라는 것”이라며 “우리가 통용하고 있는 용어는 아니다”라고 전제했다.

이 가운데 “후기 단계의 연구는 성공하더라도 생존율을 조금 올리고 더 오래 살도록 하는 것이지만, 병으로부터 완전히 자유로워지진 못한다”며 “생존 기간을 늘렸지만, 원래 5년 만에 재발하던 사람이 7년 후에 재발하는 것”이라고 부연했다.

이에 “재발 후 또는 여러 번 치료에 실패한 환자 등을 대상으로 하는 후기 임상시험에서 성공하면 차근차근 앞 단계로 올라 전진하는데 KEYNOTE-158과 KEYNOTE-826에 성공해 이제 최전방으로 온 것”이라며 “조기 단계에서 무질병생존이나 무진행생존기간과 같은 지표가 개선되면, 환자가 완치로 이어질 가능성도 상당히 커지기 때문에 더 큰 의미가 있다”고 강조했다.

이처럼 “KEYNOTE-A18은 완치를 목표로 하는 연구로, 이 치료로 완치가 된 사람들은 더 이상 치료를 받지 않고 병원으로부터 자유로워질 수 있다”면서 “A18은 완치를 기대할 수 있다는 측면에서 혁신적인 연구”라고 의미를 부여했다.

무엇보다 “생존율이 증가하는 것도 중요하지만, 조기 단계는 완치가 가능하기 때문에 모든 약제는 이처럼 조기 단계로 와야 한다”고 역설했다.

 

 

◇치료 초기부터 뚜렷한 차이, 아시아인에서도 일관된 효과
KEYNOTE-A18은 면역항암제 중 처음으로 성공한 조기 자궁경부암 임상 연구로, 특히 두 가지 측면에서 더 화제를 모으고 있다.

하나는 치료의 결과가 초기부터 극명하게 갈리고 있다는 것, 다른 하나는 예후가 불량한 아시아인에서도 일관된 효과를 보여주고 있다는 것이다.

학계에 따르면, 자궁경부암은 생활습관이나 경제적인 수준, 의료체계의 차이 등으로 인해 아시아인에서의 발병률과 사망률이 더 높은 것으로 보고되고 있다.

그러나 키트루다는 KEYNOTE-826에 이어 KEYNOTE-A18에서도 전체 환자군에 비해 아시아인에서 생존율의 이득이 더 큰 것으로 보고되고 있다.

최근 아일랜드 더블린 진행된 세계부인종양학회 연례 글로벌 미팅(IGCS 2024)에서 보고된 KEYNOTE-A18 연구의 2차 중간분석 중 아시아인 하위분석에 따르면, 키트루다와 항암동시방사선 병용요법군의 24개월 무진행생존율은 78.3%로 항암동시방사선 단독요법군의 64.2%를 크게 상회했으며, 질병 진행 또는 사망의 위험은 39%(HR=0.61, 95% CI 0.40-0.93)를 낮췄다.

이는 2차 중간분석에서 보고된 질병 진행 또는 사망의 위험 감소폭 32%(HR=0.68)를 상회하는 수치다.

김 교수눈 “이 연구의 가장 큰 특징은 정말 글로벌한 연구였다는 것”이라며 “전체 환자의 약 28%가 아시아인으로, 30개 이상의 국가가 참여한 진정한 글로벌 연구였다”고 역설했다.

반면 “최근의 진행성 자궁경부암 연구들, 예를 들어 GOY-0118이나 INTERLACE는 거의 미국이나 유럽에서만 진행해 한국의 환자는 한 명도 참여하지 못했다”면서 “이로 인해 과연 이 치료가 우리나라에서도 받아들여질 수 있을까 하는 의문이 있었다”고 지적했다.

실제로 “우리나라 환자들은 대부분 치료 주기가 좀 늦춰지고, 독성으로 중단되는 경우도 있다”면서 “특히 선행항암요법은 주된 치료가 늦어지면 결과에 영향을 미칠 수 있다”고 강조했다.

이와는 달리 “KEYNOTE-A18 연구의 아시아인 하위분석 결과를 보면 오히려 더 좋았다”며 “위험비가 0.61로 전체 환자보다 더 낮았는데, 질병 진행 위험을 39% 낮췄다는 것”이라고 의미를 부여했다.

뿐만 아니라 이 연구는 국소진행성 자궁경부암 환자를 대상으로 한 연구임에도 불구하고, 대조군과 비교해 무진행생존율의 차이가 초기부터 빠르게 벌어졌다.

이처럼 초기부터 차이가 벌어지면서 추적 관찰기간이 늘어날수록 두 그룹간 격차도 더욱 벌어지는 양상을 보이고 있다.

그는 “전체 환자에서의 결과를 보면, 3년 추적관찰 시점에서 기존 치료군은 74%가 생존해 있었고, 면역항암제를 추가한 군은 82%가 생존해 있었다”면서 “위험비가 0.67이었는데, 이는 사망 위험을 33% 낮췄다는 의미”라고 설명했다.

이어 “무진행생존율도 봤는데, 질병이 진행될 위험을 32% 낮췄다”면서 “특히 흥미로운 부분은 치료 시작 후 3개월 정도가 지나면, 즉 방사선치료가 끝날 무렵부터 두 그룹의 무진행생존율에 차이가 나타나기 시작한다는 것으로, 이는 면역항암제가 항암방사선요법과 함께 시너지를 낸다는 것을 보여주는 결과”라고 강조했다.

뿐만 아니라 “더 중요한 것은, 첫 번째 중간분석에서 위험비가 0.7이었는데, 1년 더 추적했더니 0.68로 더 벌어졌다는 것”이라며 “앞으로 더 지나면 0.65 정도까지 좋아질 수 있지 않을까 기대하고 있다”고 밝혔다.

 

◇생존율 개선은 진정한 의학적 진보
KEYNOTE-A18 연구가 가진 다양한 가치 중에서도 핵심은 결국 조기에 치료를 시작해 생존율을 높였다는 것이다.

과거 말기암 환자의 생존기간 연장을 위한 최후의 수단으로 꼽히던 항암치료가 이제는 완치를 기대할 수 있는 단계로 올라섰다는 것.

실제로 최근 수많은 연구가 조기암으로 전진해 긍적적인 데이터를 만들고 있지만, 전체생존율을 개선한 연구는 많지 않다.

수많은 치료 옵션이 등장해 후속 치료의 다양한 단계에서 활용되면서 초기 단계의 약물치료가 전체 생존기간에 미치는 영향이 크게 줄어든 것.

그러나 KEYNOTE-A18은 치료 초기부터 뚜렷한 차이를 만들었고, 결과적으로 사망의 위험을 30% 이상 줄이면서 국소진행성 자궁경부암 치료의 패러다임을 바꾸어 놓았다.

김 교수는 “가장 중요한 부분은 이 연구가 서바이벌 데이터를 보여줬다는 것”이라며 “많은 임상시험에서 무진행생존율은 개선했지만 전체생존율은 개선하지 못했는데, 그만큼 생존율 개선 효과를 증명하는 것은 정말 어렵다”고 말했다.

이어 “치료를 열심히 했는데, 비록 일부는 조금 더 오래 살기도 하고 질병 진행이 감소하더라도, 전체생존율 향상하지 못한다면 의학의 진보라 할 수는 없다”면서 “결국 골든 스탠다드는 생존율”이라고 역설했다.

그러나 “생존율 개선 효과를 확인하는 연구는 많은 환자를 등록해야 성공할 수 있고, 후속 치료에 상당히 맣은 영향을 받기 때문에 굉장히 어렵다”면서 “특히 KEYNOTE-A18처럼 앞단의 치료는 후속 치료가 상당히 다르고, 각 치료에 많은 영향을 영향을 받기 때문에 이를 극복할 정도의 통계적 힘이 있어야 가능하며, 따라서 임상시험 중에서는 가장 High-level”이라고 의미를 부여했다. 

이에 “당연히 향후 임상 진료 패러다임 전환에 KEYNOTE-A18 연구가 큰 영향을 줄 것”이라며 “서바이벌에 대한 신뢰가 있으니, 아마도 KEYNOTE-A18 치료법 채택이 가속화 될 것”이라고 전망했다.

그 이유로 “데이터 자체는 더 이상 논할 나위가 없고, 이미 표준치료가 바뀌었다”면서 “만약 오늘 이후 우리가 다른 임상시험을 해야 한다면 대조군을 이 치료법으로 해야 한다”고 설명했다.

이어 “이제는 1999년 치료(항암방사선 단독요법)를 가지고 와서 새로운 연구와 비교해 ‘우리가 더 좋다’라고 이야기하는 것은 이제 의미가 없다”며 “이제는 면역항암제와 항암방사선요법을 대조군으로 두고, 이보다 더 나아가야 의학이 진보하는 것”이라 역설했다.

단순한 의학적 진보를 넘언 자궁경부암 치료 역사상 세 번째 대전환(Breakthrough)의 시점이라는 평가다.

그는 “자궁경부암의 원인조차 모르다가 1980년대 초 츄르 하우젠이라는 사람이 HPV가 자궁경부암의 원인이라고 밝힌 이후 80년대 말에 확정됐다”면서 “이후 항암 방사선 요법이 한 차례 Breakthroug 였고, 지금 KEYNOTE-A18로 다시 한 번 도약(Jump)을 이룬 것”이라고 의미를 부여했다.

특히 “지금 KEYNOTE-A18을 발표하면서 항암방사선요법을 두고 이야기하듯, 언젠가는 자궁경부암에 대해 발표하는 사람들이 ‘그때 우리가 이 연구를 했었고, 그 이후 지금까지 진전이 없었다’고 이야기 할지도 모른다”고 전했다.

 

◇국소진행성 단계에서 생존율 개선, 예후 좋지 않은 말기 단계로 미루지 말아야
KEYNOTE-A18 연구의 성공으로 자궁경부암 전 단계에서 키트루다를 활용할 수 있게 됐다.

그러나 키트루다가 말기암에서도 훌륭한 데이터를 보유하고 있다 하더라도, 조기 단계에서의 치료를 미루어서는 안된다는 것이 김 교수의 지적이다.

앞서 언급했던 것처럼, 조기 단계에서 치료해야 질병 없는 삶, 즉 완치를 기대할 수 있을 뿐 아니라, 말기 단계에서는 치료 자체가 불가능할 수 있다는 것.

그는 “모든 치료가 뒷단으로 가면 효과가 떨어질 수밖에 없다”면서 “후기 단계에서는 이미 환자들이 너무 많은 약에 노출이 됐기 때문에 내성이 있을 가능성이 크고, 환자의 전신상태도 굉장히 떨어진다”고 지적했다.

실례로 “바울 옵스트럭션(bowel obstruction)이라고, 부인암이나 소화기암에서는 대다수의 환자가 장폐색이 발생해 영양실조에 빠지고 패혈증으로 사망한다”며 “따라서 KEYNOTE-158 연구와 KEYNOTE-826 연구, 그리고 지금 KEYNOTE-A18 연구의 임팩트는 굉장히 다르다”고 설명했다.

이에 “모든 약은 무조건 1차 치료로 와야 한다”면서 “항암방사선만 하고 재발하면 그때 KEYNOTE-826 처럼 쓰겠다는 것은, 이미 완치를 기대할 수 있는 상황을 놓치는 것이기 때문에 옳지 않다”고 강조했다.

특히 “다양한 치료법이 있다면 간혹 순차치료를 생각해 볼 필요는 있겠지만, 자궁경부암은 아직 옵션이 하나밖에 없기 때문에 선택의 여지가 없다”고 역설했다. 

◇여성암 중에서도 더 홀대받는 자궁경부암, 정책적  우선순위 둬야
키트루다는 현재 난소암과 자궁체부암(자궁내막암), 자궁경부암 등 3대 난소암에 모두 적응증을 보유하고 있는 유일한 면역항암제다.

그러나 안타깝게도 현재까지 모든 부인암에서 키트루다는 건강보험을 인정받지 못하고 있다. 

서양인에서는 흔치 않은 암종이다 보니 치료제 개발이 더딜 뿐 아니라, 정책적으로도 후순위로 밀려 경제적 여건이 좋지 않은 환자들이 더 많은 암종으로 상대적 박탈감을 호소하고 있다.

김 교수는 “부인암은 다른 암종에 비해 연구가 뒤처져 대부분은 후기 단계의 임상 결과가 나왔고, 현재 진행 중인 연구 중 1차 치료는 한 두개 정도”라며 “특히 여성암 중에서도 자궁경부암은 더 홀대를 받았다”고 토로했다.

특히 “유방암은 이미 수많은 약들이 허가를 받았고, 상당히 발전하고 있는데, 자궁경부암은 홀대를 받고 있다”면서 “자궁경부암은 경제력이 좋지 않은 환자가 더 많고, 아시아에서 훨씬 더 많지만 회사들은 크게 관심을 가지지 않는다”고 꼬집었다.

그러나 “이 연구(KEYNOTE-A18)의 가치는 이전의 다른 어떤 연구와도 다르다는 것을 알아주셨으면 한다”면서 “이 연구는 많은 수의 환자를 모아서 진행해 생존율 개선에 성공했고, 이를 과학적으로 과학적으로 증명했을 뿐 아니라, 충분한 검증력을 가지고 있다”고 강조했다.

특히 “실제 임상시험 경험으로도 거의 60% 이상의 환자들이 여전히 질병 없이 생존해 병원에 오고 있다”며 “이 치료가 없었더라면 지금쯤 재발해서 다른 치료를 받고 계실 분들로, 이 임상시험에 참여하면서 기회를 얻은 것”이라고 역설했다.

그럼에도 불구하고 “보험이 적용되지 않다 보니 많은 환자들이 이 치료를 받지 못하고 있다”면서 “자궁경부암에서, 완치가 가능한 단계에 과학적으로 생존율을 개선한 치료법인 만큼, 우선순위를 두어서  빨리 급여를 적용했으면 좋겠다”고 바람을 전했다.