[의약뉴스]

 

 

 

지난 10월 로슈의 에브리스디(성분명 리스디플람)가 척수성근위축증(Spinal Muscular Atropy, SMA) 치료제 중 세 번째로 건강보험 급여 목록에 등재됐다.

에브리스디는 SMA 치료제 중 최초의 경구 치료 옵션으로, 선택의 폭이 한층 넓어진 만큼 SMA 치료 환경에도 적지 않은 변화가 예상된다.

경구제로 자가투약이 가능해 입원의 부담을 줄일 수 있을 뿐 아니라, 기존의 치료제로는 접근하기 어려웠던 척추 변형 청소년 및 성인 SMA 환자에게 대안이 될 것이란 평가다.

다만, 에브리스디의 가세로 치료 옵션이 늘었음에도 불구하고, 여전히 약제간 교체 투여는 인정하지 않아 첫 치료제 선택에 사활을 걸어야 하는 상황은 달라지지 않았다.

에브리스디를 포함해 현재까지 소개된 세 가지 SMA 치료제들이 서로 다른 투여 경로와 간격으로 장ㆍ단점이 엇갈리고 있어 선택이 쉽지 않은 상황.

의약뉴스는 양산부산대학교병원 신경과 신진홍 교수와의 인터뷰를 통해 SMA 치료에 있어 경구제인 에브리스디 급여 등재의 의미와 치료제 선택 및 현행 급여 기준의 한계와 과제를 조명했다.

 

 

◇발병 시기에 따라 예후 다른 SMA, 선별검사 필요
SMA는 운동 기능에 필수적인 생존운동신경세포(Survival Motor Neuron, SMN) 단백질 결핍으로 운동 신경이 약화돼 전신의 근육이 점차 약해지는 희귀 유전성 신경근육 질환이다.

발병 후 운동 기능이 약화되고 호흡 및 심박과 관련된 근육이 약해져 생존을 위협할 뿐만 아니라, 근육부터 골격근, 관절, 자율 신경 시스템까지 전신에 영향을 미친다.

주로 영아기에 첫 증상을 보이지만 성인기에 나타나는 경우도 있으며, 발병 시기에 따라 예후도 달라진다.

 6개월 미만의 영아에게 발병 시 전신근육 약화와 함께 특히 삼킴과 호흡이 어려워져 사망위험이 높다. 성인 환자도 서서히 팔다리 힘이 떨어지면서 점차 일상생활이 어려워질 수 있다.

현재 국내에서는 약 150명의 환자가 치료를 받고 있는 것으로 알려져 있지만, 실제 환자수는 더 많을 수 있다는 것이 신 교수의 지적이다.

그는 “SMA 환자 수는 통계상 빈틈이 많다”면서 “SMA 보인자 수를 조사했을 때, 통계상 55명 중의 1명이기 때문에 사실 환자수가 매우 많아야 하지만, 현재 치료받고 있는 국내 환자수는 대략 150명 정도”라고 지적했다.

다만 “현시점에서는 보인자보다 환자가 적은 것인지, 아니면 환자가 있지만 아직 미발견 증례들이 많이 숨어 있어 치료제의 혜택을 못 받는 분들이 많은 것인지는 알 수 없다”고 부연했다.

이어 “이런 문제를 해결할 방법은 두 가지”라며 “하나는 국내 환자에 대한 전수 조사(레지스트리 조사)를 깔끔하게 하는 것이고, 다른 하나는 신생아 선별 검사를 하는 것으로, 현재 두 부분 모두 개선하기 위해 다양한 시도를 하고 있지만, 아쉽게도 아직까지 결과는 지지부진한 상태”라고 전했다.

특히 SMA는 발병 후 지속적으로 질병이 진행하는 질환으로, 이를 효과적으로 억제할 수 있는 치료제가 마련된 만큼 선별검사를 통해 빠르게 치료를 시작해야 한다는 것이 신 교수의 설명이다.

그는 “신생아 선별 검사는 기본적으로 치료제가 있는 질환에 대해서만 시행한다”면서 “SMA 역시 치료제가 없었을 때는 신생아 선별 검사에 넣는 것이 조금 무리가 있었지만, 근육 움직임이 약한 영아들을 대상으로 진행하는 선별검사에는 SMA가 포함되어 있었다”고 설명했다

이어 “보통 질환은 일찍 진단될수록 치료 효과가 더 좋은 것이 일반적으로, SMA 역시 선별 검사를 통해 더 많이 약해지기 전에 치료를 시작할 기회를 줄 수 있다”면서 “특히, 이제는 세 가지 SMA 치료제를 다 사용할 수 있게 된 만큼 선별검사는 꼭 해야 한다”고 역설했다.

보다 구체적으로 “SMA 제0형 혹은 제1형에 해당하는, 태어나자마자 굉장히 근육 기능이 약한 아이들에게도 선별검사가 필요하며, 처음에는 약하지 않지만 나중에 점점 크면서 약해지는 제2형, 제3형 아이들에게도 선별검사가 효과적”이라고 강조했다.

나아가 “임신 전 검사도 지원해야 한다”면서 “열성 질환의 경우 부부가 보인자를 하나씩을 가지고 있기 때문에, 일부 서양 국가들에서는 새로 결혼해서 출산을 계획하고 있는 커플들에게 선별검사나 출산 전 검사보다 한 단계 더 앞서 임신 전 검사를 할 수 있도록 만들어 주고 있다”고 전했다.

◇One-Shot 치료제, 1회 치료가 장점이자 단점일수도
현재 SMA 치료에는 3가지 약제가 사용되고 있는데, 이들 모두 다른 특징을 가지고 있다.

이 가운데 졸겐스마(성분명 오나셈노진아베파르보벡, 노바티스)는 단 한 번의 투약으로 치료를 마무리할 수 있는 이른바 ’One-Shot’ 유전차 치료제로 평생 투약해야 하는 부담에서 벗어날 수 있어 가장 주목을 받고 있다.

다만, 아직까지 적응증이 제한적이며, 장기 데이터가 부재한 상황에서 ‘One-Shot’이 오히려 부담이 될 수도 있다는 평가다.

신 교수는 “유전자 치료의 경우 사용 가능한 환자 연령이 2살까지로 제한되어 있어 아직까지는 제약이 있는 상황”이라며 “치료 데이터가 쌓이면 연령 범위가 점점 더 넓어질 수는 있겠지만, 아직은 유전자 치료에 대해서 정확히 알려지지 않은 부분이 많다”고 전제했다. 

이에 “국내 규제 당국을 포함해 전 세계적으로 인정 받고 있는 사용 범위 안에서는 괜찮은 선택지가 될 수 있다”면서도 “그러나, 아직까지는 사용 범위 안에 들지 않는 환자가 더 많은 것 같다”고 전했다.

뿐만 아니라 “단 한 번의 투여가 이루어지는 유전자 치료제의 경우는 안전성에 문제가 생기면 대처가 다소 까다로워질 수 있는데, 아직 장기적으로 10-15년 뒤에 어떤 일이 발생할지 모르는 부분이 많다”고 지적했다. 

반면 “에브리스디 등 장기간 지속적으로 사용하는 치료제는 언제든 환자에게 예상치 못한 부작용이 생기는 경우 치료를 멈출 수 있으며, 이 경우 약물이 체내에서 자연적으로 소멸해 지금까지 오랜 기간 사용되어 왔지만 특별한 문제가 발생하지 않았다”며 “추후 다른 부작용이 발견되더라도 약을 중단하면 되기 때문에 보다 안전하다”고 부연했다.

◇척수강 내 주사, 척추 변형된 SMA 환자에게는 부담
현재 선택 가능한 세 가지 SMA 치료제 중졸겐스마가 한 번의 투약으로 치료 과정을 마무리하는 ‘One-Shot’ 치료제라면, 나머지 두 가지 약제는 평생 투약해야 한다.

이 가운데 최초의 SMA 치료제인 스핀라자(성분명 뉴시너센, 바이오젠)는 투약 간격이 4개월로(유지요법 기준) 넓어 1년에 3회 주사만으로 치료를 유지할 수 있지만, 척수강 내 주사라는 부담이 있다.

특히 SMA 환자에서는 척추측만증 등 척추 변형이 흔하게 발생하는데, 이러한 환자에서는 척수강 내 주사가 환자와 의료진 모두에게 부담이 될 수 있는 지적이다.

이와 관련, 신 교수는 “척수강 내 주사제의 경우 인체 구조상 가장 내밀한 부분인 중추신경계가 지나가는 곳이자 딱딱한 뼈로 둘러싸여져 있는 척수의 굉장히 깊은 곳에 주사를 투여하게 된다”면서 “골격에 아무 문제가 없는 젊은 환자의 경우에는 비교적 쉽게 주사가 이루어질 수 있지만, 척수성 근위축증 환자 다수에서 발생하는 척추측만증이 있거나, 퇴행성 척추 질환이 있는 경우 척수강 주사 투여가 상당히 어려워진다”고 지적했다. 

그 이유로 “이런 환자들의 경우 주사 바늘이 매번 깔끔하게 한 번에 들어가지 않을 수 있는데, 주사 도중 뼈를 건드리게 되면 주사 자체로도 퇴행성 변화를 만들어 낼 위험도 있다”며 “이처럼 척수강 내 주사 투여는 치료를 위해 필요한 부분이지만 결코 쉬운 과정은 아니다”라고 설명했다.

이어 “주사 자체가 아프다기 보다 환자들의 두려움이 더 크다”며 “이상적으로 단 한 번에 정확하게 주사 바늘을 꽂는 경우 정맥 투여와 비슷한 수준으로 느낄 수 있지만, 척수강 구멍이 잘 찾아지지 않는 경우에는 투여 자체가 고통스러울 때도 있다”고 부연했다.

 

 

 

 

◇최초의 경구용 SMA 치료제 에브리스디, 안전하고 효과적
SMA 치료제 시장에 세 번째로 진입한 에브리스디는 최초의 경구제로, FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH 등 다수의 대규모 글로벌 임상시험을 통해 생후 16일 이상의 영유아부터 청소년, 성인까지 폭넓은 연령대의 척수성 근위축증 환자에서 운동기능 개선 효과 및 안전성 프로파일을 확인했다. 

뿐만 아니라 이전에 다른 질환조절제를 투약했던 환자에서도 안전성 및 내약성 프로파일을 확인한 바 있다.

신진홍 교수는 “에브리스디는 다수 글로벌 임상시험을 토대로 임상적 유효성을 확인한 바 있으며, 현재까지 투약을 중단하게 할 만한 안전성 문제는 발견되지 않은 상당히 안전한 약제”라며 “추후 시판 후 조사를 좀 더 살펴봐야 하겠지만, 지금까지 진행한 임상시험의 결과상으로는 아주 안정적인 효과가 증명돼 있고 부작용 위험도 적으며, 경구 투여의 장점을 가진 편리한 약”이라고 평가했다.

특히 “에브리스디는 경구형 제제이기 (척수강 내 주사에서 발생하는) 투여 과정의 어려움이나 환자들의 두려움에서 자유로운 편”이라면서 “복용법도 복잡하지 않아서, 나이와 체중에 맞춰 정해진 복용 권장량을 하루에 한 번 주사기로 간편하게 뽑아서 복용하면 된다”고 설명했다.

보다 구체적으로 “한 번에 먹는 양도 그렇게 많지 않아서, 감기약 시럽제를 먹는 것과 비슷하다”면서 “실제 처방 시 담당 간호사가 직접 복용법에 대해 자세히 설명을 하기 때문에 투여는 어렵지 않다”고 전했다.

다만, 일각에서는 SMA에 영향을 미치는 SMN 단백질이 주로 척수강 내에서 생성되는 만큼, 척수강 내 주사가 보다 효과적일 수 있다는 의견을 제시하고 있다.

그러나 신 교수는 “SMN 단백질은 척수강 내에서만 만들어지는 것이 아니라 전신에 있는 세포들에서 만들어진다”면서 “그렇기 때문에 어떻게 보면 그와 반대로(전신에 영향을 미치는 것이 도움이 된다고) 생각하는 경우도 있다”고 전했다.

이어 “척수강 내에 직접 투여하기 때문에 더 타깃화된 효과를 보일 수 있다는 의견에 대해서도 쉽게 단정 지을 수 없다”면서 “어느 한쪽이 옳다고 증명된 내용이 아니기 때문에 쉽게 결론을 내기는 어려울 것”이라고 피력했다.

 

◇척수강 내 투여가 어려운 환자, 빠르게 전환해야
이처럼 세 가지 SMA 치료제들의 투약 간격과 투여 경로가 서로 상이한 가운데 약제간 우월성을 따지기 어려운 상황에서 현행 급여기준은 약제의 전환에 제한을 두고 있다.

한 가지 치료제를 선택하면 다른 치료제로의 전환이 불가능하고, 기존에 치료를 받고 있던 환자들도 교체 투약의 기회가 단 한 차례로 제한되어 있어 신중한 선택이 필요하다

따라서 의료진이 각 치료제의 장단점을 자세하게 설명해 환자들이 신중하게 선택할 수 있도록 해야 한다는 것이 신 교수의 설명이다.

그는 “유전자 치료제는 사실 논외”라며 “현재 급여 조건이 까다롭기 때문에 투여 대상에 해당하는 연령의 환자에서는 유전자 치료제를 먼저 고려해 볼 수 있을 것”이라고 전제했다.

이어 “이 외의 환자들의 경우에는 척수강 내 주사나 경구제 중에서 선택을 하게 될 텐데, 특별한 이유가 없는 분들은 환자에게 각 약제에 대한 충분한 정보를 제공하고 환자가 선택하도록 하면 될 것”이라고 전했다.

다만, 기존에 스핀라자를 투약하고 있던 환자들 중 척수강 내 주사가 쉽지 않은 환자들은 에브리스디로의 전환을 고려해야 한다고 조언했다.

신 교수는 “당장 꼭 전환이 필요한 환자들은 기존에 척수강 내 주사 투여가 사실상 어려웠던 분들”이라며 “척추측만이 아주 심한 환자분들이 주로 여기 해당한다”고 설명했다. 

이어 “척추 수술을 통해 척수강 내 주사 투여가 가능한 구멍을 확보를 해 놓는 경우도 있지만, 사실 주사 투여가 가능한 구멍 자체가 확보가 안 되어 있는 환자 분들도 있다”며 “이런 이유로 기존 척수강 내 주사 투여를 받지 못했던 환자들은 경구 투여가 가능한 에브리스디로 빠르게 전환할 필요가 있다”고 전했다.

또한 “척수강 내 주사를 투여 받고 있지만 투여 과정이 상당히 어려운 환자들도 있다”면서 “이런 분들은 한 번 척수강 내 주사를 투여하려면 투시경이라고 하는 엑스레이를 약 30분에서 1시간 정도 비춰 척추 사이에 있는 구멍이 어디 있는지를 계속 살펴 그 안을 찾아 들어가야 하는데, 이는 의료진과 환자에게 모두 굉장히 힘든 과정으로, 이런 힘든 과정을 계속하고 있던 분들도 당연히 신속하게 에브리스디로 전환할 필요가 있다”고 피력했다.

여기에 더해 “시술에 대한 공포감, 부담이 있거나 자꾸 찔리면서 점점 구멍이 좁아지고 있는 경우에도 우선적으로 치료제 전환이 필요한 대상이 될 수 있을 것”이라며 “이 외에는 4개월에 한 번씩 척수강 내 주사를 맞을 것인지, 매일 경구제를 복용할지 환자의 선호도에 따라 고민해 볼 수 있을 것”이라고 덧붙였다.

 

◇치료제 전환ㆍ처방량 제한 풀어야
근본적으로는 치료제 선택에 제한을 두지 말아야 한다는 것이 신 교수의 지적이다. 잘못된 선택이 아니라면, 그 선택이 가능하도록 선택권을 보장해야 한다는 것.

그는 “아직 급여 기준 상 두 치료제의 자유로운 전환에 제약이 있는 만큼 현재는 환자 분들에게 두 가지 약제의 투여 방법 및 장단점에 대해 설명을 드리고 본인이 선택하시도록 하고 있다”면서 “그러나 그 선택이라는 것도 사실 자유로운 선택은 아니고, 현재 급여 기준 상으로는 기존 척수강 주사 치료에서 경구제로 전환이 필요하다고 전문가가 판단하는 경우에 심사를 통해 딱 한 번만 전환할 수 있도록 하고 있다”고 전했다.

이어 “고가의 치료제 두 가지를 동시에 투여한다는 것은 급여 차원에서도 그렇고 의학적으로도 맞지 않다”면서 “반면, 한 번에 한 약제만 쓴다고 하는 것은 의료진, 환자의 선택이므로 전환이 자유로워야 한다”고 강조했다.

무엇보다 “약제 전환은 환자 선택권 문제로 유연성이 꼭 확보되어야 한다”면서 “물론 고가의 약제에 대한 건강보험 재정상의 부담이 있겠지만, 건강보험이 개인이 감당할 수 없는 불행이 닥쳤을 때 많은 사람의 힘으로 해결한다는 공적 부조의 개념에 부합하는 제도라는 측면을 고려하면, 잘못된 것이 아니라 정당한 선택에 대해서는 환자분들의 치료 선택권을 존중해야 한다”고 역설했다.

이에 “의학계와 보건당국의 공감대가 형성되면 치료제의 전환을 자유롭게, 특히 부작용이 있는 경우에는 필요에 따라서 전환할 수 있도록 허용해야 한다”고 촉구했다.

에브리스디의 1회 처방량을 2병으로 제한한 것도 문제가 있다는 지적이다. 체중에 따라 처방량이 달라지는 약제의 특성을 감안하면 성인 환자에서는 잦은 내원이 불가피하다는 것.

신 교수는 “에브리스디의 급여로 약제 선택의 폭이 넓어지게 된 것은 환자나 의료진 입장에서 즐거운 일”이라면서 도 “하지만 아직 해결해야 할 과제들은 좀 더 남아있는 것 같다”고 밝혔다.

이어 “소아 환자의 경우는 (체중 및 연령에 따른 맞춤 용량 처방에 따라 투여 용량 자체가 적어) 큰 부담이 없을 수 있지만, 20Kg 이상의 성인 환자의 경우에는 보통 한 달 동안 2.5병 정도를 소요하게 되는데, 이 경우 3주마다 처방을 받아야 하기 때문에 환자들이 자주 병원에 와야 한다”면서 “환자의 입장에서는 분실 등의 위험을 안고 매번 고가의 약제를 운반하는 것도 부담이고, 병원에 올 때마다 약제비를 계산해야 하는 것도 부담”이라고 지적했다.

이 가운데 “이전에 환자분들이 직접 약을 들고 가는 과정에서 발생할 수 있는 파손 대한 우려가 제기됐었는데, 회사 차원에서 내구성 테스트를 통해 떨어뜨려도 깨지지 않는 충분히 탄탄한 병이라는 것을 확인했다”면서 “이처럼 회사에서도 함께 적극적으로 풀어나가면 좋을 것 같다”고 바람을 전했다.

◇고가의 SMA 치료제, 적극적인 평가 뒤따라야
신 교수는 SMA 치료제 대한 의료진과 환자의 선택권뿐 아니라, 이에 대한 책임도 강화해야 한다고 강조했다. 고가의 치료제인 만큼, 실제 효과에 대한 평가가 뒤따라야 한다는 것.  

그는 “고가 약제가 투여되는 만큼 기능 평가가 잘 돼야 한다”면서 “약의 가치를 증명하고, 나아가 우리 토종의 약제를 만들기 위해서는 환자들의 데이터가 굉장히 중요하기 때문에 데이터를 꾸준히 쌓아가야 하며, 이를 다음 세대를 위한 투자라고 생각해 의료진과 환자 모두 적극적으로 다양한 평가에 임해 주셨으면 한다”고 전했다.

아울러 “신생아 선별 검사도 꼭 이루어져야 하고 시판 후 조사도 해야 한다”면서 “투약을 받았다고 끝나는 것이 아니라 정말로 투약을 받았을 때 어떻게 기능 변화가 일어나는 지에 대해 꾸준히 조사를 해야 한다”고 강조했다.

특히 “정부에서 요청한 어느 기간 동안만 하는 것이 아니라 앞으로는 이런 약제를 투여했을 때 기능 평가하는 것 자체를 의료진이나 환자들 모두 루틴으로 생각해야 한다”며 “고혈압약을 드시거나 당뇨 치료하시는 분들이 혈압을 재고 혈당 검사하는 것을 당연하게 생각하시는 것과 마찬가지로, 이런 약제들도 투여했으면 그 효과가 어떻게 되는지 정기적으로 검사하는 것이 루틴화되어야 한다”고 역설했다.

또한 “환자 전수 조사(레지스트리 조사)가 진행되고 있지만 조금 지지부진하다”면서 “정기적으로 검사하는 결과를 해당 의료기관만 가지고 있는 것이 아니라 국가 범위에서 데이터를 취합해 치료 전과 후에 어떤 변화가 있었는지, 그래서 치료를 한 사람들은 얼마만큼 행복해지고 삶의 질이 개선됐는지를 조사를 해야 앞으로 약제에 대한 진정한 평가가 이루어질 수 있다”고 제언했다.

◇의료진ㆍ환우회 문 두드리라
SMA는 국내 환자가 200여 명 안팎으로 알려진 희귀질환이다. 그만큼 낯선 질환이지만, 희귀질환으로는 드물게 효과적인 치료제가 존재하는 질환이기도 하다.

뿐만 아니라 접근 가능한 치료제 모두 건강보험이 적용되고 있고, 특색도 달라 최적의 치료제를 선택할 수 있는 기회가 열려있다.

반면, 선택이 쉽지 않은 상황에서 기회는 제한적이다. 그만큼, 환자와 보호자의 신중한 선택이 필요하며 이 과정에서 의료진과의 적극적인 소통이 중요한 질환이다.

이에 신 교수는 주치의에게 적극적으로 묻고 환우회를 통해 조언을 얻기를 당부했다. 먼저 치료제를 사용한 환자들의 경험을 통해 도움을 얻을 수 있을 것이란 설명이다.

그는 “현실적으로 환자분들이 정보를 얻을 수 있는 방법 중 첫 번째는 본인의 담당 주치의에게 자주 문의해 보는 것”이라며 “치료 관련 정보를 제공해 주시도록 요청하고, 모르는 것은 계속 질문하시면 된다”고 전했다.

이어 “또 다른 방법으로는 환우회가 있다”면서 “특히 SMA 환우회는 굉장히 활발하게 조직되어 있기 때문에 환우회에 문의하시면 여러 정보를 얻으실 수 있을 것”이라고 조언했다.

특히 그는 “현재 도입된 치료제들의 선택에 있어서도 실제 미리 사용한 사람들의 경험담을 들어보는 것도 도움이 될 수 있을 것”이라며 “혼자 계시지 말고 환우회에 꼭 접촉하시기를 권유드린다”고 당부했다.