[의약뉴스]
황반변성 치료, 유연한 투약 간격은 가장 큰 무기.
황반변성은 녹내장, 당뇨망막병증과 함께 3대 실명 원인 질환 중 하나로, 최근 급속한 고령화로 인해 환자수가 가파르게 증가하고 있다.
특히 황반변성 중에서도 10~15%를 차지하는 습성 연령관련 황반변성(Neovascular age-related macular degeneration, nAMD)은 발생과 동시에 비가역적 시세포 손상이 발생한다.
따라서 때문에 진단과 동시에 적극적인 치료가 필요한 질환이지만, 20여 년 전만 하더라도 이렇다 할 치료제가 없던 불치의 병으로 여겨졌다.
그러나 항-혈관내피세포 성장인자(anti-Vascular Endothelial Growth Factor, anti-VEGF) 제제가 등장하면서 시력을 유지할 수 있는 길이 열렸다.
다만, 지속적인 치료가 필요한 질환임에도 안구 내에 직접 투약해야 하는 공포심에 치료를 중단하는 환자들도 적지 않았다.
이에 최근에는 투약 간격을 늘리기 위한 시도가 이어졌고, 최대 투약 간격이 치료제의 장점으로 부각되고 있다.
이 가운데 Treat-and-Extend(T&E)라는 새로운 치료 전략을 통해 최대 투약 간격을 16주까지 늘렸던 아일리아(성분명 애플리버셉트, 바이엘)가 반대로 최소 4주로 투약 간격을 늘려 이목을 끌고 있다.
지난 2021년, 최소 투약 간격을 8주에서 4주로 확대 승인, 국내에 출시된 nAMD 치료제 중 투약 간격이 가장 넓어진 것.
단순히 투약 간격을 늘려 편의성을 높이는 것뿐 아니라, 재발 위험이 높아 집중적인 치료가 필요한 환자에서 투약 간격을 좁혀 재발의 위험을 낮출 수 있는, 유연한 치료 전략이 가능해졌다는 평가다.
이와 관련, 의약뉴스는 대구 장우혁안과 장우혁 원장을 만나 nAMD의 특징과 아일리아가 제고하는 폭넓은 투약 간격의 가치를 조명했다.
장우혁 원장은 유럽 유리체망막수술 학교에서 연수를 받은 후 미국 필라델피아 토머스제퍼슨의대 윌스아이연구소 임상전임의를 거쳐, 영남대학교병원 안과 과장과 한국망막학회 부총무 및 이사를 역임했으며, 안구주사와 유리체절제술 등 안과 질환 연구와 폭넓은 임상 및 저술 활동을 바탕으로 레트버클러(Rhett Buckler)상 등 다수의 수상 이력을 보유하고 하고 있다.
◇노화로 착각하기 쉬운 황반변성, 정기 검진 통해 조기에 발견해야
녹내장, 당뇨망막병증과 함께 3대 실명 원인 질환 중 하나로 꼽히는 황반변성은 60세 이상 인구 중 약 2%에서 발생하는 것으로 보고되고 있는 대표적인 노인성 질환이자 노인에서 발생하는 실명 원인 중에서도 가장 큰 비중을 차지하고 있다.
이와 관련, 장우혁 원장은 “황반변성은 고혈압 및 당뇨와 같은 만성 질환으로, 고령층에서 발생 확률이 증가하는 특징이 있다”면서 “노화가 진행되면 망막의 가장 중심부에 위치한 황반에 노폐물이 침착되면서 황반변성이 시작되며, 노폐물로 인해 망막 내 산소 공급이 어려워지고, 그로 인해 비정상적인 혈관과 그로부터 새어 나오는 찌꺼기들이 누적되면서 점차 시력이 떨어지는 질환”이라고 설명했다.
이어 “황반변성은 노인성 퇴행성 질환이기 때문에, 평균 수명이 증가하는 만큼 환자 수는 계속 증가할 수밖에 없다”며 “최근 황반변성 환자 수가 5년 사이에 약 130% 급증했고, 작년에는 환자 수가 42만 명을 넘어섰는데, 앞으로 이러한 속도는 더 가속화될 것이라 예상하고 있다”고 전했다.
그러나 여전히 많은 환자들이 단순한 노화 증상의 하나로 착각해 치료 시기를 놓치고 있으며, 환자 스스로 인지하기도 쉽지 않은 질환이어서 정기 검진이 중요하다는 것이 장 원장의 설명이다.
그는 “환자가 증상을 인지하고 빠르게 진료를 받는 것이 황반변성 관리에서 중요한 부분인데, 환자가 병을 초기에 발견하거나 인지하기 어렵기 때문에 선진국에서도 황반변성은 실명률 1위를 기록하고 있다”며 “실제로 환자 스스로 질환을 인지해서 오는 경우는 전체 환자의 4%에 불과하다”고 지적했다.
그 이유로 “황반변성은 고령 환자에서 발생하는 질환이기 때문에, 환자들이 초기에는 단순히 노화로 인한 증상으로 생각하는 경우가 많다”면서 “또한 한쪽 시력이 악화되어도 반대쪽으로 어느 정도 볼 수 있어서 주관적으로 느끼는 장애가 크지 않아 늦게 발견되는 경향이 있다”고 설명했다.
그러나 “황반변성은 초기 진단 및 관리가 중요한 만큼, 50세 이상에서는 정기적으로 검진하는 것이 질환이 악화되지 않은 상태에서 발견할 수 있는 제일 좋은 방법”이라고 강조했다.
◇비가역적 시세포 손상 야기하는 nAMD, 장기적이고 꾸준한 치료 필요
실명을 야기하는 황반변성 중에서도 nAMD는 황반변성으로 인해 발생하는 실명의 90%를 차지하는 치명적인 질환이다.
따라서 황반변성 환자들이 nAMD로 진행되는 것을 조기에 발견하고, nAMD 환자들에서는 적극적인 치료를 통해 실명으로 진행되는 것을 막아야 한다.
장 원장은 “황반변성의 종류는 크게 습성(Wet)과 건성(Dry) 두 가지로 나뉘며, 적극적인 치료의 대상이 되는 그룹은 전체 황반변성의 10~15%를 차지하는 습성 연령관련 황반변성(nAMD) 환자들”이라고 강조했다.
이어 “nAMD는 발생과 동시에 비가역적인 시세포 손상이 생기고, 삼출물이라고 부르는 노폐물이 생기거나 출혈이 발생하므로 초진 시부터 이미 시력이 악화된 경우가 많다”면서 “본격적으로 열심히 치료했을 경우 시력이 좋아지는 경우도 30% 정도 되지만, 장기적으로는 초기에 어느 정도 호전됐던 시력이 다시 조금씩 악화되는 경향을 보이며, 적극적으로 장기적인 치료를 해야 어느 정도 생활 가능한 시력을 유지할 수 있다”고 설명했다.
아울러 “전체 황반변성 실명의 90%는 nAMD가 원인이지만, 건성 황반변성 중에서도 약 10~15%는 nAMD로 진행되기 때문에 경과 관찰이 필요하다”고 부연했다.
과거에는 황반변성의 진행을 막을 수 있는 효과적인 치료제가 없어 진단과 동시에 실명에 대비해야 했지만, 2000년 이후 anti-VEGF 제제가 속속 등장하면서 일상을 유지할 수 있는 길이 열렸다.
장 원장은 “황반변성이 발생하면 재생되지 않는 부분이 손상을 입기 때문에 이미 손상된 세포가 더 이상 상하지 않도록 손상을 최소화하고, 재발을 방지하는 것이 치료의 목표”라면서 “하지만 20여 년 전까지만 해도 황반변성은 치료가 불가능한 질환이었고, 지금처럼 적극적으로 치료를 시도할 수 있는 질환이라고 생각지도 못했다”고 전했다.
이어 “최근 20년 사이에 대표적인 약제인 아일리아를 비롯한 anti-VEGF 제제가 등장하면서 치료받을 수 있는 환자들이 많아졌다”면서 ““황반변성 환자 중에서도 nAMD 환자들이 anti-VEGF 치료 대상”이라고 설명했다.
특히 “nAMD 환자들은 시력 저하가 동반되므로 주기적으로 적극적인 치료가 필요하다”면서 “고혈압이나 당뇨 환자들이 혈압약이나 혈당강화제를 꾸준히 챙기는 것과 같이, nAMD 환자도 anti-VEGF 주사제를 장기간 꾸준히 투여해야 시력을 유지하고 악화를 예방할 수 있다”고 강조했다.
이에 “의료진이 환자들에게 ‘nAMD은 장기적인 관점에서 꾸준한 치료가 필요하며, 몇 개월 만에 종료되는 질환이 아니다’라는 부분을 제대로 설명할 필요가 있다”고 조언했다.
◇아일리아, 임상 연구와 리얼월드 통해 장기 지속성 데이터 축적
이처럼 anti-VEGF 제제들이 nAMD에 긍정적인 데이터를 보여주고 있지만, 안구에 직접 주사해야 한다는 부담으로 인해 적지 않은 환자들이 치료를 포기하고 있다.
장우혁 원장이 환자들에게 ‘장기간 꾸준한 치료가 필요한 질환’이라고 충분히 설명할 것을 당부하는 이유다.
실제 장기간 투약을 유지하고 있는 환자들 중에서도 여전히 안구 내 주사에 대한 공포심을 토로하고 있는 환자들이 적지 않다는 전언이다.
그는 “환자분들 중에서 주사가 두려워서 내원 일주일 전부터 달력만 바라봤다는 분도 있고, 50차례 이상 주사를 맞았음에도 주사할 때마다 공포감을 호소하시는 분도 있다”고 전했다.
이에 “최소한의 주사로 최대한의 효과를 거둘 수 있다면, 투여 간격을 늘리는 것이 환자와 의사 모두에게 중요하다”고 강조했다.
이에 최근에는 anti-VEGF 제제의 투약 간격을 최대한 늘리기 위한 시도가 이어지고 있으며, 대표적인 사례가 아일리아의 T&E 요법이다.
T&E 요법이란 일정 간격으로 anti-VEGF 제제를 투약하는 과정에서 질병활성도를 평가, 환자가 안정적으로 유지되면 투약 간격을 넓혀가되 질병 진행의 위험이 높을 경우 간격을 좁히는 치료법이다.
장우혁 원장은 “매달 혹은 두 달에 한 번 주사를 맞는 nAMD 환자들의 입장에서는 조금 더 오래가는 약제가 필요하며, 이에 따라 최근에는 약효 지속 시간(durability)을 강점으로 내세우는 약제들이 소개되고 있다”고 전했다.
그러나 “약제가 오래 지속되려면 반감기도 길어야 하지만, 약제가 타겟으로 하는 VEGF에 대한 결합 친화도 역시 아주 강해야 한다”며 “그런 부분들을 두루 갖춘 약제여야만 주사 후 오랜 기간 삼출 없이 환자의 시력을 유지할 수 있다”고 강조했다.
이어 “황반변성 치료제가 처음 도입됐을 때는 매달 치료가 원칙이었는데, 아일리아가 등장하면서 치료 간격을 늘릴 수 있게 됐다”면서 “두 달에 1회 간격으로 주사를 투여하거나, 환자가 재발했을 때마다 치료하는 등 여러 치료 방법을 사용할 수 있다”고 설명했다.
이 가운데 “현재 가장 많이 사용되고 있는 방법은 환자의 상황에 따라 투여 주기를 조절하는 것”이라며 “환자가 주사를 일정 간격으로 맞으면서 안정된 경과를 보이면 주사 간격을 길게는 3~4개월까지 늘리고, 질병 활성도가 높아 진행 위험이 높은 환자들은 한 달에 한 번씩 주사하는 등 환자 상태에 따라 주기를 조절하는 환자 맞춤형 치료가 보편화되어 있다”고 소개했다.
VEGF에 대한 결합 친화도가 강하고, 실제 진료현장에서도 지속 시간에 대해 가장 많은 경험을 축적한 약제가 바로 아일리아라는 것이 장 원장의 설명이다.
아일리아는 일본인 환자를 대상으로 한 ALTAIR 및 다국가 임상인 ARIES 연구에서 T&E 요법을 통해 최대 16주까지 투약 간격을 연장했다.
ALTAIR 연구에서는 96주(2년)차에 약 60%의 환자가 12주 이상의 간격을, 40%이 16주 간격을 유지했으며, AIRES 연구에서는 104주 시점에 약 50%의 환자가 12주 이상의 간격을 유지했다.
장 원장은 “아일리아는 실제 진료현장과 유사한 형태로 디자인된 아일리아 임상시험인 ARIES와 ALTAIR 등의 연구에서 투여간격을 16주까지 연장할 수 있었다는 것을 이미 입증한 바 있으며, 실제로도 많은 환자들이 16주 간격으로 치료를 받고 있다”고 강조했다.
실례로 “임상시험 환경과 국내 보험 기준과는 차이가 있어 서로 대등한 위치에서 비교하기는 어렵지만 실제 진료 현장에서도 많은 수의 환자가 16주까지 연장된 치료 간격으로 치료를 받고 있다”면서 “대규모 임상시험인 ALTAIR 연구에서는 전체 환자의 40% 이상이 투약 기간을 16주까지 늘릴 수 있었는데, 실제 진료 현장에서도 20~30% 정도의 환자가 16주까지 늘릴 수 있는 것으로 체감하고 있다”고 밝혔다.
이어 “이처럼 약제의 지속성을 강조하는 약제들이 출시되고 있고, 앞으로도 출시 예정”이라고 전했다.
다만 “그런 약제들 또한 앞으로 환자에게 도움을 줄 가능성을 가지고 있지만, 각각의 임상시험 결과가 리얼월드에서도 잘 적용되는지에 대해 주의 깊게 지켜봐야 할 것”이라고 전제했다.
반면 “이러한 측면에서 볼 때 아일리아는 이미 임상 시험에서의 효과 및 장기 지속성이 리얼월드에서도 확인됐고, 오랜 경험이 축적된 약제”라고 의미를 부여했다.
나아가 “nAMD 환자를 치료할 때는 언젠가는 16주까지 주사 주기를 연장할 수 있는 안정화된 시기가 올 것이라는 기대감을 가지고 치료를 한다”면서 “실제로는 8주 정도 간격으로 주사하는 환자분들도 많이 계시지만, 그런 경우도 언젠가는 상태가 안정화돼서 주사 간격을 연장할 수 있을 것이라고 희망을 드리면서 치료하고 있다”고 아일리아의 T&E 데이터가 가진 가치를 강조했다.
◇스펙트럼 넓은 nAMD, 유연한 투약 간격은 최대의 무기
이처럼 황반변성 치료제들이 장기 지속성을 강조하며 투약 간격을 넓혀가는 가운데 아일리아는 최소 투약간격을 8주에서 4주로 더욱 좁히는 이색적인 행보를 보였다. 투약 간격의 상하한선을 4주에서 16주로 더욱 넓힌 것.
장 원장은 환자마다 상당히 다른 양상을 보이는 nAMD의 특성을 고려할 때 상당히 의미가 있는 변화라고 평가했다.
투약 간격을 마냥 늘리는 것만이 최선이 아니라, 환자에 따라서는 집중적인 치료가 가능하도록 잦은 투약도 가능해야 한다는 것.
그는 “투여 주기를 과도하게 늘리다 보면 주사 간격 사이에 큰 출혈이 발생하는 등 상태가 악화되는 경우가 허다하게 발생한다”면서 “따라서 환자의 상태에 맞춰 주기를 조절하는 것이 필요하다”고 전제했다.
실례로 “4주 간격으로 치료하는 것은 소나기가 쏟아질 때 우산을 쓰고 잠시 비를 피해 있는 것과 같다”면서 “그렇게 하지 않으면 심하게 악화될 수 있기 때문에, 잠시 피해서 안정화되는 기간을 기다리는 것”이라고 설명했다.
이에 “환자 개인 맞춤형 치료를 할 수 있다는 점에서 (최소 간격 축소는) 실제 임상 현장에 엄청난 의미가 있다”고 강조했다.
보다 구체적으로 그는 “nAMD는 굉장히 스펙트럼이 넓은 질환으로, 어떤 환자는 상당한 출혈과 잦은 재발을 겪는 반면, 어떤 환자는 투여 간격이 넓어도 안정적으로 유지되는 경우가 있다”면서 “4주 간격까지 투여 주기를 줄일 수 있게 된 것은, 질병 활성도가 심한 환자부터 안정적인 환자까지 다양한 환자군을 아울러서 치료할 수 있게 됐다는 뜻”이라고 의미를 부여했다.
이어 “실제 환자들 중에서 4주 간격으로 치료받는 환자들도 많고 16주 간격으로 치료받는 환자들도 많다”면서 “이런 질환의 특성을 고려한다면 치료자 입장에서 봤을 때 아일리아는 가장 선택하기 쉬운 약제이며, 환자 맞춤형으로 치료할 수 있도록 설계돼 있다”고 평가했다.
나아가 “nAMD라는 질환은 환자별로도 차이가 있지만, 한 환자 내에서도 상태가 심각한 시기와 안정화된 시기가 있기 때문에 (투약 간격 선택의 폭이 넓다는 것은) 질병 활성도가 들쭉날쭉한 황반변성 환자들에게 유연하고 다양하게 약제를 사용할 수 있다는 장점이 있다”며 “그런 의미에서 4주 간격 투여가 가능해진 것은, 의료 현장에 굉장히 큰 무기가 주어진 것”이라고 역설했다.
◇다양해진 치료 옵션, 효과와 지속성에 못지 않게 안전성도 중요
장 원장은 선택의 폭이 넓어진 nAMD 치료제 가운데 효과와 지속성 못지 않게 안전성도 중요하게 고려해야 할 요소라고 강조했다.
아무리 효과가 좋고 지속성이 뛰어나다 하더라도 원치 않는 합병증을 유발한다면 선택하기 어렵다는 것.
그는 “임상 현장에 환자가 처음 방문했을 때 선택할 수 있는 nAMD 약제는 4가지가 있다”면서 “그중에서 가장 먼저 출시된 루센티스(성분명 라니비주맙, 노바티스)에 이어 효과 및 약제 지속성이 우수한 아일리아가 국내에 출시되면서 지난 10년간 아주 유용하게 사용해 왔고, 그 이후에 다른 약제들이 출시됐다”고 소개했다.
이 가운데 “의료진들이 약제를 선택할 때 가장 중요한 기준은 ▲효과, ▲지속성, ▲안전성 크게 세 가지”라며 “얼마나 큰 효과를 보는지, 얼마나 오래가는지, 얼마나 안전한지 세 가지로 판단하게 된다”고 밝혔다.
이러한 기준에서 “아일리아는 지난 오랜 기간 사용해 온 결과, 효과와 지속성에 대해서는 이미 합격점을 받은 약제”라고 평가했다.
이어 “아일리아와 효과가 비슷하거나 뛰어난 약제지만, 안전성이 떨어지거나 기존의 약제에서는 잘 발생하지 않는 합병증이 있다면 선택을 주저할 수밖에 없다”면서 “안전성을 최우선으로 고려한다면 개인적으로 아일리아를 가장 선호하는 편이며, 이는 국내뿐 아니라 해외에서도 비슷하다”고 강조했다.
다만 “효과도 매우 중요한 요소여서, 안전성이 조금 부족하다고 하더라도 그보다 강력한 약제가 필요한 제한적인 경우에 선택할 수 있는 약제도 있다”면서 “하지만, 일반적으로는 안전성을 우선시해 약제를 선택하게 된다”고 부연했다.
◇nAMD, 환자들이 꾸준하게 치료 받을 수 있도록 의료진도 노력해야
마지막으로 장 원장은 효과와 안전성이 뛰어난 약제들이 충분히 마련되어 있는 만큼, 환자들이 지속적으로 치료를 받는 것이 가장 중요하며, 이를 위해서는 의료진도 노력해야 한다고 당부했다.
그는 “효과가 좋은 약제를 선택해서 적절한 간격으로 환자에게 주사하면 좋다는 것이 지금까지 말씀드린 것의 요약이라고 할 수 있지만, 진료 현장에서는 쉽지 않은 이야기”라며 “실제 nAMD 치료에서는 반복된 병원 방문으로 지쳐 있는 환자분들을 병원에 제때 오시도록 잘 유도해서 적절하게 계속 치료를 받을 수 있게 하는 것이 무엇보다도 가장 중요한 부분”이라고 강조했다.
그러나 “환자분들이 대부분 고령층이고, 시력 향상이 없는데 꾸준히 진료를 받으러 오시게 하기가 굉장히 어렵다”면서 “그런 부분에 있어서 의료진들이 특별한 노력을 기울여야 한다”고 역설했다.
이를 위해 “우선 환자들의 치료 결과에 대한 사진 및 여러 검사 결과를 통해 시력이 개선되지 않아도 왜 치료가 이어져야 하는지 구체적으로 이해시켜 드려야 한다”면서 “실제로 많은 환자분들이 증상 개선이 없더라도, 검사상 일부분에서 개선이 되고 있다는 것에 대해 잘 이해만 시켜드려도 치료에 굉장히 적극적으로 호응하기 때문에, 실제 증상에 큰 차이가 없더라도 다른 검사에서 확인되는 객관적인 차이를 환자분께 설명드려야 한다”고 조언했다.
반면 “주사를 열심히 하는데도 악화되는 경우가 있는데, 일한 경우에는 나빠지는 부분을 굳이 너무 강조해서 환자분들을 필요 이상으로 실망시키기보다는, 현재의 경과는 전달하되 개선될 가능성을 설명하거나, 나빠진 부분이 일시적일 수 있다는 점을 부각해 계속 치료를 독려해야 한다”면서 “스포츠에 비유하자면, 환자는 우리 편이고, 황반변성이라는 질환은 상대편이기 때문에, 우리 편이 조금 밀려서 상태가 다소 나빠진다고 하더라도 의료진과 가족들은 항상 환자 편에 서서 응원해야 길고 긴 장기 전에서 승리를 거둘 수 있다”고 당부했다.
여기에 더해 “환자분들이 병원에서 보내는 불필요한 시간을 최대한 단축해 치료 순응도를 높여야 한다”면서 “열심히 주사만 하거나, 개선된 치료제의 개발을 기대하도록 하는 것만으로는 절대 오랫동안 꾸준히 황반변성을 치료할 수 없으며, 계속 치료할 수 있도록 환자의 동기를 부여하는 피드백과 의료진의 태도가 중요하다”고 강조했다.
끝으로 “국내 황반변성 치료제에 대한 급여는 점진적으로 확대돼 지금은 비용 때문에 치료를 받지 못하는 환자들은 많지 않다”면서 “하지만 일부 치료에 잘 반응하지 않는 환자, 시력이 매우 낮은 환자에는 급여가 제한적이라 이런 환자를 치료할 때는 다소 어려운 부분이 있다”며 .급여 개선의 필요성도 언급했다.