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독일 보훔 루르 의대 우타 킬츠 박사
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독일 보훔 루르 의대 우타 킬츠 박사
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2023.05.25 03:56
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강직성척추염, 염증 억제할 강력한 치료제 필요

[의약뉴스]

강직성척추염, 손상이 발생하기 전에 질병 활성도를 낮춰야

자가면역질환 치료제 시장에 세대교체가 활발하게 진행되고 있다.

지난 2000년 등장해 류마티스관절염을 시작으로 다양한 자가면역질환에서 입지를 다져온 TNF-α 억제제들이 인터루킨(Interleukine, IL) 억제제와 JAK 억제제에 자리를 내주고 있는 것.

특히 최초의 JAK 억제제 젤잔즈(성분명 토파시티닙, 화이자)은 류마티스관절염과 강직성척추염, 건선성관절염, 궤양성대장염 등 TNF-α 억제제들이 보유하고 있는 적응증들을 하나하나 따라가며 TNF-α 억제제에 만족할 수 없었던 환자들에게 대안을 제시하고 있다.

비록 지난해 ORAL Surveillance에서 촉발된 안전성 논란의 여진이 이어지고 있지만, 다양한 후속 연구에서 일관된 안전성과 유효성을 재확인하며 신뢰를 회복하고 있다.

이 가운데 최근 폐막한 대한류마티스학회 춘계학술대회(KCR2023)에서는 독일 보훔 루르 의과대학 우타 킬츠 박사를 초청, 강직성척추염을 중심으로 다양한 자가면역질환에서 젤잔즈의 안전성과 유효성을 조명하는 자리가 마련됐다.

이에 의약뉴스는 학술대회 현장에서 킬츠 박사를 만나 강직성척추염에 있어 젤잔즈의 가치와 더불어 ORAL Surveillance 및 후속 연구를 중심으로 안전성에 대한 의견을 들어봤다.

▲ 최근 폐막한 대한류마티스학회 춘계학술대회(KCR2023)에서는 독일 보훔 루르 의과대학 우타 킬츠 박사를 초청, 강직성척추염을 중심으로 다양한 자가면역질환에서 젤잔즈의 안전성과 유효성을 조명하는 자리가 마련됐다. 이에 의약뉴스는 학술대회 현장에서 킬츠 박사를 만나 강직성척추염에 있어 젤잔즈의 가치와 더불어 ORAL Surveillance 및 후속 연구를 중심으로 안전성에 대한 의견을 들어봤다.
▲ 최근 폐막한 대한류마티스학회 춘계학술대회(KCR2023)에서는 독일 보훔 루르 의과대학 우타 킬츠 박사를 초청, 강직성척추염을 중심으로 다양한 자가면역질환에서 젤잔즈의 안전성과 유효성을 조명하는 자리가 마련됐다. 이에 의약뉴스는 학술대회 현장에서 킬츠 박사를 만나 강직성척추염에 있어 젤잔즈의 가치와 더불어 ORAL Surveillance 및 후속 연구를 중심으로 안전성에 대한 의견을 들어봤다.


◇젊은 연령에서 발병하는 강직성척추염, 염증 억제할 강력한 치료제 필요
다양한 류마티스 질환 중에서도 강직성척추염은 상대적으로 젊은 연령에서 발병하며, 평생에 걸쳐 질병이 진행하면서 관절에 변형을 유발한다.

따라서 관절에 변형이 생기기 전에 강력한 치료제를 통해 염증을 억제해야 하며, 평생에 걸쳐 관리가 필요한 질환인 만큼, 치료에 대한 순응도와 안전성도 중요하다.

이와 관련, 츠 교수는 “강직성척추염은 광범위한 척추 부위에서 발병하는 염증성 질환으로, 대부분 천장관절에서 병변이 시작된다”며 “대표적인 증상은 척추가 뻣뻣해지는 ‘강직’으로, 방치한다면 결국 거동에 문제가 발생한다”고 설명했다. 

또한 “강직성척추염은 사회생활이 왕성한 20~30대의 젊은 연령에서 발병하는 경우가 많다”면서 “젊은 연령대에서 발병해 평생 관리를 필요로 하며, 환자들이 경제ㆍ사교 활동 등에 겪는 고충이 큰 질환으로, 염증을 억제해줄 수 있는 강력한 치료제에 대한 수요가 상당히 크다”고 부연했다.


◇JAK억제제, 빠르고 지속적인 치료 효과 강점
2000년 이후 연이어 등장한 TNF-α 억제제는 이렇다 할 치료제가 없어 부작용의 부담이 큰 면역억제제에 의존해 왔던 강직성척추염 환자들에게 새로운 삶을 선물했다.

그러나 TNF-α 억제제에도 반응하지 않는 환자들이 적지 않았고, 일부는 치료 중 면역원성으로 인해 치료 효과가 소실돼 대안이 필요했다.

이 가운데 등장한 것이 JAK 억제제와 IL 억제제로, 특히 JAK 억제제는 상대적으로 약효 발현 속도가 빠르고, TNF-α 억제제나 IL 억제제와는 달리 경구제로 개발돼 반복적인 주사에 부담을 느끼는 환자들에게도 대안을 제시했다.

뿐만 아니라 염증성장질환을 동반해 IL-17A 억제제를 투약할 수 없는 환자들에게도 기여하고 있다.

킬츠 교수는 “현재 강직성척추염에는 TNF-α 억제제, IL-17 억제제, JAK 억제제 등의 치료 옵션이 있다”면서 “젊은 시기에 발병해 장기적인 치료를 필요로 하는 강직성척추염 환자들은 신속한 염증 억제 효과를 발휘하는 치료제를 절실히 필요로 하는데, 젤잔즈를 비롯한 JAK 억제제의 빠른 효과는 타 치료제와 구분되는 강점”이라고 설명했다. 

실제로 이전에 TNF-α 억제제 치료에 적절하게 반응하지 않았던 강직성척추염환자를 대상으로 진행된 AS-I 3상 임상에서 젤잔즈는 ASAS(국제척추관절염학회 반응 기준)로 평가한 치료 목표에 빠르게 도달, 지속적으로 효과를 유지했다.

연구 결과 젤잔즈 투약 16주차에 ASAS20, ASAS40 반응 달성률이 각각 56%, 41%로 위약 투여군의 29%, 13% 대비 크게 향상됐으며, 48주차까지 유지됐으며, 강직성척추염 관련 삶의 질(ASQoL)까지 크게 개선했다.

이와 관련, 킬 교수는 “유럽의 강직성척추염 치료 환경에서는 흔히 TNF-α 억제제로 치료를 시작하는 것이 보편적인 전략이었으나, 지난 5년 사이 경구용 JAK 억제제의 처방률이 빠르게 증가했다”면서 “젤잔즈를 비롯한 JAK 억제제는 초기에 치료를 시작해 오랫동안 이어갈 수 있다는 점과 신속하게 효과를 발휘한다는 점에서 크게 선호되고 있다”고 전했다.

나아가 “강직성척추염 환자의 20~40% 가량은 염증성장질환, 건선, 포도막염 등 근골격계 이외의 증상을 겪는다”면서 “이 가운데 궤양성대장염 등 염증성장질환과 강직성척추염이 동반되는 환자들은 JAK 억제제에 적합할 수 있으며, TNF-α 억제제 치료에 실패한 경우에도 JAK 억제제로 전환하는 것이 도움이 될 수 있다”고 밝혔다.

▲ 킬츠 교수는 “유럽의 강직성척추염 치료 환경에서는 흔히 TNF-α 억제제로 치료를 시작하는 것이 보편적인 전략이었으나, 지난 5년 사이 경구용 JAK 억제제의 처방률이 빠르게 증가했다”면서 “젤잔즈를 비롯한 JAK 억제제는 초기에 치료를 시작해 오랫동안 이어갈 수 있다는 점과 신속하게 효과를 발휘한다는 점에서 크게 선호되고 있다”고 전했다.
▲ 킬츠 교수는 “유럽의 강직성척추염 치료 환경에서는 흔히 TNF-α 억제제로 치료를 시작하는 것이 보편적인 전략이었으나, 지난 5년 사이 경구용 JAK 억제제의 처방률이 빠르게 증가했다”면서 “젤잔즈를 비롯한 JAK 억제제는 초기에 치료를 시작해 오랫동안 이어갈 수 있다는 점과 신속하게 효과를 발휘한다는 점에서 크게 선호되고 있다”고 전했다.


◇JAK 억제제 안전성 논란 야기한 ORAL Surveillance, 통상적 처방 환경 적용 어려워
이처럼 JAK 억제제는 차별화된 기전으로 TNF-α 억제제는 물론 IL 억제제의 사각지대를 해소해왔다.

그러나 지난해 JAK 억제제와 TNF-α 억제제의 심혈관계 안전성을 비교한 ORAL Surveillance 연구가 발표된 후 JAK 억제제의 안전성에 논란이 불거졌다.

이 연구에서 JAK 억제제 투약군의 심혈관계 사건(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) 발생률이 조금 더 높게 보고된 것.

이 연구는 젤잔즈의 시판 후 안전성 조사로, 심혈관 위험인자를 1개 이상 보유한 50세 이상의 류마티스관절염 환자 4362명을 대상으로 젤잔즈 5mg, 10mg와 TNF-α 억제제의 안전성을 비교, 분석했다.

연구의 1차 평가변수는 MACE 및 비흑색종피부암을 제외한 악성종양으로, 4년간(중앙값 기준) 추적 관찰했다.

분석 결과 심혈관질환 고위험군에서 젤잔즈의 심혈관계사건 및 비흑색종피부암 발생률이 각각 3.4%, 4.2%로 TNF-α 억제제 2.5%, 2.9%보다 다소 높게 나타났다. 

모든 환자군에서 치료 효과는 유사하게 나타났으며, 치료 2개월 차 질환 개선이 나타나 치료 종료 시기까지 지속됐다.

그러나 이 연구는 고령 및 심혈관질환 고위험군의 류마티스관절염 환자만을 대상으로 진행해 다른 질환 혹은 비(非) 고위험군의 환자들에게 적용하기 어렵고, 우리나라 등 아시아인의 비중(5% 미만)도 크지 않다는 지적이 있었다.

킬 교수는 그러나 “안전성 프로파일은 치료제의 기전과 관계없이 중요한 요소로, 환자들에게 안전성에 대한 정보를 충분히 공유하는 것은 중요하다”면서 “특히, 강직성척추염 환자들은 면역 기능이 억제될 수 있어 감염성 질환에 유의해야 한다”고 전제했다.
 
하지만 “젤잔즈의 시판 후 안전성 연구인 ORAL Surveillance 데이터를 통상적인 처방 환경에 적용하는 데에는 어려움이 있다”면서 “이 연구에는 한 가지 이상의 위험인자를 보유한 고위험군의 환자들이 포함됐고, 류마티스 질환에는 사용하지 않는 젤잔즈 10mg을 1일 2회 투약하는 등 고용량을 사용한 환자들을 TNF-a 억제제 투약군과 비교했다”고 지적했다.

이어 “류마티스질환은 심혈관계질환 발병률 및 사망률과 연관성을 보이지만, 강직성척추염의 경우 류마티스관절염이나 건선성관절염과 비교했을 때 상대적으로 낮은 연관성을 보이고 있다”고 질환의 차이를 강조했다.

또한 “현재까지 진행된 안전성 연구는 대부분 젊은 연령층의 환자를 대상으로 진행됐기 때문에, 더 넓은 연령의 환자군에서 안전성 데이터를 확보해야 한다”며 “일단, 아직까지는 강직성척추염 환자를 대상으로 한 임상 데이터가 없는 만큼, 젤잔즈를 포함한 JAK 억제제들이 광범위한 환자군에서 사용됐을 때 안전성을 확인한 관찰 연구를 참고해보는 것도 좋다”고 제언했다. 

실제로 최근 발표된 ORAL Surveillance 연구의 후속 분석애서는 젤잔즈 투약군 중 심혈관계 이상반응 발생률이 TNF-a 억제제 투약군보다 상대적으로 높았던 환자가 특정 환자로 국한된 것으로 보고됐다.

이 연구에서는 심혈관질환 위험 요인 중 연령과 흡연 여부를 기준으로 환자들의 부작용 발생률과 위험비를 평가했다.

분석 결과, 젤잔즈 투약군 중 심혈관계 이상반응 발생률이 TNF-a 억제제 투약군보다 상대적으로 높았던 환자는 만 65세 이상 및 장기간의 흡연력이 있는 환자 등 식별 가능한 위험인자를 보유 환자에 한정됐다.

반면, 65세 미만에 흡연력이 없는 심혈관질환 저위험군에서는 최대 6년의 추적 관찰에서 두 그룹간 심혈관질환 발생 위험에 통계적인 차이가 없는 것으로 보고됐다.

이에 국내외 JAK 억제제 허가사항에서는 ▲65세 이상 환자 ▲심혈관계 고위험군 환자 ▲악성 종양 위험이 있는 환자에서는 기존 치료제에 적절하게 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에만 사용하도록 했다.

킬츠 교수는 “현재 독일에서는 유럽 규제 당국의 조치를 감안해 다른 치료 옵션이 없는 환자에 한해 JAK 억제제를 사용하되, 고령 및 흡연력이 있는 환자에서는 주의를 기울이도록 권고하고 있다”고 밝혔다.

하지만 “독일 류마티스관절염 환자 데이터베이스를 분석한 연구 결과, 고위험군 환자군에서도 JAK 억제제는 TNF 억제제 대비 상대적 위험도가 나타나지 않았다”면서 “오히려 TNF 억제제로 치료를 시작한 환자군에서 심혈관계질환에 대한 상대적 위험도가 약간 더 높게 확인된 바 있다”고 강조했다.

지난해 발표된 독일 리얼월드데이터는 2017년 1월부터 2021년 4월간 JAK 억제제나 TNF 억제제, 전통적 합성 항류마티스제(csDMARD)로 치료를 받은 환자 데이터를 토대로 100인-년 당 주요 심혈관계 사건 발생률(Incident Rates, IR)을 분석했다.

분석 결과 JAK 억제제 투약군의 주요 심혈관계사건 발생률은 ORAL Surveillance 연구 결과 보다 낮게 나타났다.

특히 ORAL Surveillance에 비해 이 연구의 JAK 억제제 투약군 연령대가 상대적으로 높고 질환 유병 기간은 더 길었음에도 불구하고, JAK 억제제가 TNF-a 억제제보다 심혈관계사건 발생률을 높인다는 근거는 발견되지 않았다.

이에 대해 킬츠 교수는 “실제 진료 현장에서 심혈관계사건이 발생하는 비율은 상당히 낮다”며 “심혈관계 이상반응에 대한 우려로 효과적인 치료제를 처방하지 않는 것보다는 추가적인 손상이 발생하기 전에 신속히 질환 활성도를 낮춰줄 수 있는 치료제를 적절히 사용하는 것이 이점이 높다고 생각한다”고 전했다.

 

▲ 킬츠 교수는 “실제 진료 현장에서 심혈관계사건이 발생하는 비율은 상당히 낮다”며 “심혈관계 이상반응에 대한 우려로 효과적인 치료제를 처방하지 않는 것보다는 추가적인 손상이 발생하기 전에 신속히 질환 활성도를 낮춰줄 수 있는 치료제를 적절히 사용하는 것이 이점이 높다고 생각한다”고 전했다.
▲ 킬츠 교수는 “실제 진료 현장에서 심혈관계사건이 발생하는 비율은 상당히 낮다”며 “심혈관계 이상반응에 대한 우려로 효과적인 치료제를 처방하지 않는 것보다는 추가적인 손상이 발생하기 전에 신속히 질환 활성도를 낮춰줄 수 있는 치료제를 적절히 사용하는 것이 이점이 높다고 생각한다”고 전했다.


◇치료제 결정, 환자와의 공동 의사결정 과정 필요 
최근 들어 JAK 억제제의 안전성을 재확인하는 연구 결과들이 연이어 발표되면서 ORAL Surveillance의 한계를 지적하는 목소리에도 힘이 실리고 있다.

JAK를 둘러싼 안전성 이슈가 특정 집단, 특정 질환(류마티스 관절염)에 국한된 것으로, 다른 집단, 다른 질환으로 확대해석하는 것은 경계해야 한다는 것.

이 가운데 일각에서는 JAK 신호 전달 경로에 대한 선택성을 토대로 약제간의 차이를 지적하는 목소리도 나오고 있다.

그러나 킬츠 교수는 “현재까지 젤잔즈를 제외한 바리시티닙(제품명 올루미언트, 릴리), 유파다시티닙(제품명 린버크, 애브비) 등은 TNF-a 억제제와 직접 비교한 연구 데이터가 없다”면서 “따라서 JAK 억제제 간의 안전성 프로파일을 비교하기는 어렵다”고 선을 그었다. 

다만 “각 JAK 억제제는 JAK 1, 2, 3 등 차단 경로에 따라 기전상의 차이를 보일 수 있다”며 “따라서 JAK 억제제마다 이상 반응과 안전성 프로파일이 약간의 차이를 보일 수 있다”고 전제했다.

그럼에도 불구하고 “주요 심혈관 사건이나 악성종양(비흑색종 피부암 제외) 등의 이상반응은 공통적으로 보고된다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “모든 JAK 억제제에서 발생률은 상당히 낮은 편”이라며 “환자들의 이상 반응은 질환의 특성에 기인할 수 있다는 점도 감안해야 한다”고 지적했다.

킬츠 교수는 ORAL Surveillance 이후 오히려 JAK 억제제의 안전성을 뒷받침하는 연구들이 연이어 발표되고 있다 하더라도, 아직까지는 소규모 연구에 국한되어 있는 만큼, 처방시에는 환자들에게 관련 정보를 전달하고 함께 치료제를 선택하는 ‘공동 의사결정’ 과정을 거칠 필요하 있다고 제언했다.

그는 “JAK 억제제의 안전성에 대한 명확한 해답을 내리려면 10년 정도의 시간이 더 필요할 것 같다”며 “연구자의 관점에서는 이상 반응 발생률이 상당히 낮은 상황에서 우려가 과하다는 생각이 든다”고 피력했다.

그러나 “환자를 진료하는 의료진의 입장에서 보면 이상 반응을 우려하는 환자들의 마음을 충분히 이해한다”면서 “또한, 치료제의 안전성에 대한 규제 당국의 의사 결정은 존중되어야 하며, 이에 반하는 처방을 내릴 수는 없다”고 강조했다.

이에 “환자들에게 질환 자체의 특성으로 인한 위험요인을 잘 설명하고 공동 의사결정을 내리는 것이 필요하다”며 “각 치료제별 특징과 질환의 특성을 잘 이해하고 함께 치료 전략을 결정해야 한다”고 역설했다.

실례로 킬츠 교수는 “(개인적으로) 의료진으로서 환자들이 필요로 하는 모든 정보를 최대한 공정하게 제공하기 위해 노력하고 있다”면서 “환자들에게 류마티스 질환은 그 자체로 심혈관계질환과 연관성을 갖는다는 사실을 설명하고, 비만ㆍ흡연 등 위험인자를 피할 수 있도록 환자들이 스스로 취할 수 있는 조치를 교육하며, 그 후 치료제의 기전 및 안전성과 효과 데이터를 설명한다”고 소개했다.

보다 구체적로 “JAK 억제제에서 보고되고 있는 이상반응을 설명하는 한편, 그 비율이 상당히 낮다는 점과 ORAL Surveillance 임상 연구는 해석에 어려움이 있다는 점도 함께 전한다”고 부연했다.

이어 “독일의 경우, 많은 환자들이 TNF-a 억제제와 치료를 선행한 뒤 2차 치료로 JAK 억제제 치료를 이어가는데, 주사제에 거부감을 갖는 환자나 근골격계 이외 증상을 보인 환자들이 주로 JAK 억제제를 선택한다”면서 “충분한 설명을 들은 환자의 90% 가량은 젤잔즈를 비롯한 JAK 억제제 사용에 동의한다”고 밝혔다.

특히 킬츠 교수는 “강직성척추염 치료 분야에서는 생물학적제제에 불충분한 반응을 보이는 환자들에게 젤잔즈를 처방해 치료 반응을 이끌어낼 수 있다”며 “생물학적제제 사용 이력이 없는 강직성척추염 환자에서도 JAK 억제제가 선호된다”고 강조했다. 

그 이유로 “생물학적제제 이용 이력이 없으면서 질병 활성도가 높은 환자들은 치료 초기부터 신속하게 염증을 억제해주는 치료제가 필요하기 때문에, JAK 억제제를 처방하는 경우가 많다”며 “이외에도 주사제에 거부감을 느끼는 환자들도 젤잔즈를 크게 선호한다”고 설명했다.

이외에도 “아직 적응증을 허가 받지는 못했지만 인터페론병증(Interferonopathy)을 보이는 소아 환자의 치료에 상당히 고무적인 치료 사례들이 발표된 바 있어, 젤잔즈 치료를 고려할 수 있다”며 “실제로 저도 인터페론병증 소아 환자 2명의 치료에 젤잔즈를 사용하고 있고, 매우 성공적인 치료 성과를 확인했다”고 덧붙였다. 

 

Interviewee
우타 킬츠 박사(Dr. Uta Kiltz) / 독일 보훔 루르 의과 대학교
류마티스관절염, 건선성관절염, 강직성척추염, 통풍성관절염 전문
(現) 류마티스내과의 (소속: Rheumazentrum Ruhrgebiet)
(現) 독일 보훔 루르 대학교 임상 교수 (Clinical Lecturer)
(現) 국제척추관절염평가학회(ASAS) 회원
(現) 유럽류마티스학회(EULAR) 회원
(現) 독일류마티스학회(DGRh) 회원

 


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