[의약뉴스] 대장암 수술 후 항암화학 보조요법 시행 여부를 결정하는데 있어 미세잔존질환이 유력한 판단 기준으로 떠오르고 있다.

절제 가능한 대장암 환자는 표준 치료에도 불구하고 30% 이상이 재발한다. 이에 재발의 위험을 낮추기 위해 항암화학요법을 활용한 수술 후 보조요법이 시행되고 있다.

그러나 아직까지 수술 후 보조요법의 효과가 뚜렷하지 않아서 꼭 필요한 환자를 선별하는 것이 중요한 과제이지만, 바이오마커는 확립되지 않았다. 

이 가운데 최근에는 액체생검(Liquid Biopsy)을 활용한 미세잔존질환(Minimal Residual Disease, MRD)이 유력한 바이오마커로 제시되고 있다.

주요 임상 연구 결과, 수술 후 미세잔존질환이 음성인 환자보다 양성인 환자에서 재발의 위험이 더 높은 것으로 나타난 것.

이 가운데 Nature Medicine 16일자에는 일본 연구진이 진행하고 있는 CIRCULATE-Japan study 중 GALAXY 코호트에 대한 분석 결과가 게재됐다.

역시 수술 수 미세잔존질환이 음성이 환자보다 양성인 환자의 재발 위험이 더 높을 뿐 아니라, 양성인 환자가 수술 후 보조요법을 통해 음전된 경우보다 그렇지 못한 환자의 재발 위험이 더 높았다는 결과다.

이 연구는 2020년 6월 5일부터 2021년 4월 30일까지 절제 가능한 2-4기 대장암 환자 1563명을 모집해 진행하고 있다.

환자들은 수술 전 액체생검을 통해 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)를 분석하고, 수술 후 4주차와 12주차 추가로 분석했으며, 4주차에 미세잔존질환이 양성인 환자는 수술 후 보조요법을 시행했다.

이어 각 단계별 미세잔존질환에 따른 무질병생존율(Disease-Free Survival, DFS)를 평가했다.

16일 게재된 논문은 중앙 추적관찰 16.74개월 시점의 분석 결과로, 수술 후 4주차에 미세잔존질환이 음성이었던 852명과 양성이었던 187명 등 총 1039명의 자료를 평가했다.

분석 결과, 4주차 미세잔존질환이 음성이었던 852명 중 81건의 재발이 발생했으며, 양성이었던 187명 중에서는 115건이 발생했다.

6개월, 12개월, 18개월차 무질병생존율은 음성군이 96.1%, 91.7%, 90.5%로 모두 90%를 상회했던 반면, 음성군은 55.6%, 40.6%, 38.4%에 그쳤다.

수술 후 4주차 미세잔존질환이 음성인 환자에 비해 양성인 환자의 무질병생존율 상대위험비(Hazard Ratio, HR)는 10.0(95% CI 7.7-14, P<0.0001)에 달했다.

이어 병리학적 고위험군 2-3기 환자들을 4주차 미세잔존질환 음성군과 양성군으로 구분, 다시 수술 후 보조요법 없이 관찰한 그룹과 항암화학요법으로 수술 후 보조요법을 시행한 그룹으로 나누어 그 결과를 평가했다.

이 가운데 4주차 미세잔존질환 양성이었던 환자 중 수술 후 보조요법을 진행하지 않았던 41명에서는 31건의 재발이 발생했으며, 수술 후 보조요법을 시행한 72명에서는 28건의 재발이 발생했다.

6, 12, 18개월차 무질병생존율은 관찰 그룹이 29.3%, 22.0%, 22.0%에 그쳤던 반면, 수술 후 보조요법군은 90.3%, 66.7%, 61.6%로 집계됐다.

수술 후 보조요법군 대비 관찰군의 무질병생존율 상대위험비는 6.59(95% CI 3.53-12.3, P<0.0001)로 집계됐다.

이와는 달리 4주차 미세잔존질환 음성이었던 환자 중 관찰군 312명에서는 25건의 재발이 발생했으며, 수술 후 보조요법군은 219명에서 12건의 재발이 보고돼 큰 차이를 보이지 않았다.

6, 12, 18개월차 무질병생존율도 관찰군은 97.1%, 93.3%, 91.5%, 수술 후 보조요법군은 98.6%, 95.4%, 94.9%로 모두 90%를 상회했다.

수술 후 보조요법군 대비 관찰군의 무질병생존율 상대위험비는 1.71(95% CI 0.80-3.7, P=0.16)으로 통계적 차이가 없었다.

4주차와 12주차 미세잔존질환에 따라 구분해 진행한 분석에서는 4주차와 12주차 모두 음성이었던 환자 660명 중 52건의 재발이 발생했으며, 18개월차 무질병생존율은 921.%로 보고됐다.

또한 4주차에 양성이었으나 12주차에는 음성으로 전환된 환자 62명 중에서는 11건의 재발이 발생했으며, 18개월차 무질병생존율은 81.4%, 4주차와 12주차 모두 음성이었던 환자 대비 무질병생존율 상대위험비는 2.3(95% CI 1.2-4.4, P=0.012)로 집계됐다.

이와는 달리 4주차에 음성이었으나 12주차에 양성으로 전환된 환자 32명 중에서는 21건의 재발이 발생했으며, 18개월차 무질병생존율은 33.8%에 그쳤고, 지속적으로 음성을 유지한 환자 대비 무질병생존율 상대위험비는 14.0(95% CI 8.5-24.0, P<0.001)에 달했다.

나아가 4주차와 12주차 모두 양성이었던 환자 84명 중에선느 65건의 재발이 발생했으며, 18주차 무질병생존율은 22.9%에 불과했고, 지속적으로 음성을 유지한 환자 대비 무질병생존율 상대위험비는 21.0(95% CI 14.0-31.0, P<0.001)로 집계됐다.

한편, 이번 연구에서는 4주차 미세잔존질환이 양성이었던 환자들에서 수술 후 보조요법의 가치도 확인됐다.

분석은 모든 병기의 환자를 대상으로 진행됐으며, 4주차 미세잔존질환 양성인 환자 중 수술 후 보조요법을 받은 환자의 68.48%가 수술 후 24주차에 ctDNA 소거에 성공한 반면, 수술 후 보조요법을 받지 않은 환자들은 12.1%에 불과했다.

수술 후 보조요법을 진행한 환자에 비해 관찰만 진행한 그룹의 ctDNA 제거율 상대위험비는 8.50(95% CI 42.-17.3, P<0.0001)로 상당한 차이를 보였다.

뿐만 아니라 ctDNA 소거에 성공한 63명의 환자 중에서는 12건의 재발이 발생한 반면, 소거에 실패한 29명 중에서는 23건의 재발이 발생했다.

6, 12, 18개월차 무질병 생존율은 소거에 성공한 환자들이 100%, 85.7%, 81.8%에 달했던 반면, 실패한 환자는 6개월차에 58.6%와 12개월차에는 20.7%에 불과했고, 18개월차는 집계가 불가능했다.

ctDNA 소거에 성공한 환자 대비 실패한 환자들의 무질병생존율 상대위험비는 11.95(95% CI 5.2-23, PM<0.0001)로 집계됐다.

이와 관련 연구진은 이 같은 연구 결과가 절제 가능한 대장암 환자에서 재발이 위험이 높고 수술 후 보조요법의 혜택을 받을 가능성이 높은 환자를 선별하는 데 있어 ctDNA 검사를 지지한다고 평가했다.