[의약뉴스] 세계 최의 KRAS G12c 변이 표적항암제 루마크라스(성분명 소토라십, 암젠)가 강력한 3상 임상 데이터를 공개했다.

치료제가 마땅치 않은 KRAS G12c 변이 비소세포폐암 2차 이상 치료 환경에서 주요 임상지표들을 일제히 개선했다는 결과다.

12일(현지시간) 유럽임상종약학회 연례학술회의(ESMO 2022)에서는 이전 치료경험이 있는 KRAS G12c 변이 양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행하고 있는 CodeBreak 200 3상 임상 결과가 공개됐다.

이 연구는 이전에 백금기반 요법을 포함해 1차례 이상 전신 치료를 받은 경험이 있는 국소 진행성, 절제불가능 또는 전이성 KRAS G12c 변이 양성 비소세포폐암 환자 345명을 대상으로 도세탁셀과 루마크라스의 안전성과 유효성을 비교하고 있다.

연구에는 전신수행능력 평가점수(ECOG PS) 1 이하로 활성 뇌전이가 없는 환자들만 포함했다.

연구의 1차 평가변수는 무진행생존율(Progression-Free Survival, PFS), 2차 평가변수는 전체생존율(Overall Survival, OS), 객관적반응률(Objective Response Rate, ORR), 반응지속기간(Duration of Response, DoR), 반응이 나타나기까지의 시간(Time To Response, TTR), 질병조절률(Disease Control Rate, DCR), 안전성, 환자가 보고한 결과 등으로 구성했다.

모집단은 추후 하위분석을 위해 이전 전신 치료 횟수(1회, 2회, 3회 이상)와 인종(아시아인 vs 비아시아인), 이전 뇌전이 병력 등을 사전에 정의하도록 했다.

특히 KRAS G12c 변이가 아시아인에서 더 흔한 만큼, 아시아인과 비아시아인을 비교하도록 해 눈길을 끌었다. 다만 아시아인의 비율은 12~13% 수준에 그쳤다.

반면 연구에 참여한 환자 중 95% 이상이 흡연자로, KRAS G12c 변이가 흡연자에서 더 흔하게 발견되는 양상이 반영됐으며, 뇌 전이 이력이 있는 환자도 3분의 1을 차지했다.

루마크라스는 이미 임상 1/2상에서 고무적인 결과를 제시한 바 있다. 기존에 백금기반 요법에 실패한 KRAS G12c 변이 환자들의 도세탁셀 치료 반응률이 12~14%, 무진행 생존기간 중앙값이 2.8~4.2개월, 전체생존기간이 7.9~9.4개월에 그치고 있는 것과 달리, CodeBreak 100에서 확인된 루마크라스의 객관적 반응률은 41%에 달했고, 무진행생존기간 중앙값은 6.3개월, 전체생존기간 중앙갑슨 12.5개월로 기존 도세탁셀의 성적을 상회했다.

이처럼 조기 임상에서 확인된 고무적인 결과를 토대로 우리나라를 포함해 미국과 유럽 등 각국에서는 지난해부터 루마크라스를 신속 허가하고 있다.

이로 인해 규제당국의 지침에 따라 650명으로 계획했던 연구 설계를 330명으로 수정했으며, 대조군(도세탁셀)에서 루마크로스로의 전환을 허용했다는 것이 연구진의 설명이다.

12일, ESMO 2022를 통해 3상 결과를 공개하기 전 암젠은 루마크라스가 이 연구에서 도세탁셀 대비 우월성을 확인했다는 탑라인 리포트(Top-line Report)를 배포했다.

또한 이번 학술대회에서도 주목할 만한 연구를 꼽아 사전에 보도자료를 배포했는데,  CodeBreak 200 연구 역시 그 가운데 하나로 꼽혔다.

그러나 다른 연구와 달리 CodeBreak 200 보도자료에는 구체적인 데이터는 담지 않은 채 연구자의 멘트만 포함했고, 초록 역시 공개하지 않으며 결과를 꽁꽁 숨기는 등 호기심을 유발했다.

이어 대회 폐막을 하루 앞둔 12일, 학술대회의 하이라이트 세션인 프레지덴셜 심포지엄(Presidential Symposium)을 통해 처음으로 데이터를 공개했다.

연구진에 따르면, 중앙 추적관찰 17.7개월 시점에 1차 평가변수인 루마크라스의 무진행생존기간 중앙값이 5.6개월, 도세탁셀은 4.5개월로 루마크라스의 질병 진행 또는 사망의 위험이 34% 더 낮은 것으로 집계돼 우월성이 확인됐다.(HR=0.66, P=0.002)

무진행 생존기간의 절대값 차이는 1.1개월에 그쳤지만, 12개월 시점 무진행생존율은 24.8%로 10.1%에 그친 도세탁세보다 2배 이상 높았다.

하위군에 대한 분석에서는 연령이나 성별, 인종, 전신수행능력 평가점수, 이전 전신치료 횟수, 뇌 전이 병력, PD-L1 발현율 등과 상관없이 루마크라스의 상대위험비(Hazard Ratio)가 1보다 낮아 무진행 생존기간에서의 이점이 일관된 경향을 보였다.

특히 인종간 분석에서는 아시아인에서의 상대위험비가 0.33으로, 비아시아인의 0.71과 비교해 루마크라스의 효과가 더 우호적이었다.

뿐만 아니라 뇌 전이 병력이 있었던 환자들에서 상대위험비가 0.53으로 뇌전이 병력이 없었던 환자들이 0.74보다 컸는데, 이는 루마크라스가 중추신경계중추신경계(Central Nervous System, CNS)에서도 긍정적인 영향을 줄 수 있음을 시사한다는 것이 연구진의 설명이다.

종양 반응 평가에서는 루마크라스의 객관적반응률이 28.1%로 도세탁셀의 13.1%와 비교해 통계적으로 의미있는 차이를 보였다.(P<0.001)

또한 질병조절률도 82.5%로 도세탁셀의 60.3%를 크게 상회했으며, 종야의 크기가 줄어든 환자는 80.4%로 도세탁셀의 62.8% 보다 더 많았다.

반응이 나타나기까지의 시간 중앙값은 루마크라스가 1.4개월, 도세탁셀은 2.8개월이었고, 반응 지속기간 중앙값은 8.6개월과 6.8개월로 루마크라스의 반응이 더 빠르게 나타나 더 오래 유지되는 경향을 보였다.

다만 전체생존기간 중앙값은 루마크라스가 10.6개월, 도세탁셀이 11.3개월로 집계됐는데(HR=1.01, P=0.53), 이는 후속 치료 전환을 허용한 탓으로, 루마크라스 군에서 후속 치료로 KRAS G12c를 투약한 환자는 4%에 불과했던데 반해 도세탁셀군에서는 루마크라스로 전환하는 등 34%가 KRAS G12c 억제제를 투약, 전체생존율 데이터의 영향력이 없어졌다는 것이 연구진의 설명이다.

안전성에 있어서는 루마크라스의 3등급 이상 이상반응이 33.1%, 심각한 이상반응은 10.7%로 도세탁셀의 40.4%와 22.5%보다 낮았다.

또한 치료 지속기간(Duration of Treatment, DoT) 역시 루마크라스가 20개월로 도세탁셀의 12개월을 크게 상회, 루마크라스의 내약성이 더 우수하고 안전했다.

건강 상태나 신체 기능, 호흡 등 환자가 보고한 결과 역시 루마크라스에 더 우호적으로 평가됐며, 특히 호흡곤란이나 기침 등 폐암으로 인한 증상 악화는 도세탁셀에 비해 루마크라스에서 더 느리게 진행됐다.

연구진은 “이 연구 결과는 이전 치료 경험이 있는 KRAS G12c 변이 양성 비소세포폐암 환자에서 루마크라사가 중용한 치료 옵션이라는 것을 지지한다”면서 “또한 KRAS G12c를 검사하기 위한 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, NGS)의 중요성을 다시 한 번 강조하는 결과”라고 의미를 부여했다.