[의약뉴스] 차세대 경구용 항응고제로 주목을 받고 있는 11인자(XI/XIa) 억제제들이 아직까지 승인된 항응고제가 없는 비(非)심임성 허혈성 뇌졸중 환자에서 가능성을 제시했다.

이중항혈소판 요법에 더해 임상적 이득이 명쾌하게 드러나지는 않았지만, 특정 용량, 혹은 특정 환자에서 의미있는 데이터를 도출, 3상 임상을 기대할 만하다는 평가다.

혈액응고 11인자는 혈전 생성에 중요한 역할을 하지만, 지혈에는 크게 영향을 주지 않는 것으로 알려져 있다. 

따라서 기존의 10인자 억제제들에 비해 상대적으로 출혈의 위험은 높이지 않으면서도 항응고 효과를 발휘할 수 있을 것으로 기대를 받고 있다.

10인자 억제제들보다 개선된 안전성을 제공할 뿐 아니라 출혈에 대한 부담이 커서 10인자 억제제로는 접근하기 어려웠던 질환에서 새로운 기회를 마련할 것이란 평가다.

실제로 11인자 억제제 중 아순덱시안(바이엘)은 심방세동 환자에서 10인자 억제제인 아픽사반과 비교해 출혈의 위험이 더 적었던 것으로 확인된 바 있다.

뿐만 아니라 밀벡시안(BMSㆍ얀센)은 무릎 인공관절 치환술을 받은환자에서 에녹사파린과 비교해 출혈의 위험을 높이지 않으면서 정맥혈전색전증 발생 위험을 낮춘 것으로 보고됐다.

이 가운데 28일(현지시간) 유럽심장학회 연례학술회의(ESC 2022)에서는 아순덱시안과 밀벡시안이 나란히 비심인성 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 진행한 임상 2상 결과를 공개했다.

두 연구 모두 이중항혈소판 요법에 추가한 11인자 억제제의 허혈성 뇌졸중 재발 예방 효과를 위약과 비교했는데, 임상적 이득이 뚜렷하게 드러나지는 않았다.

먼저 아순덱시안 3가지 용량(10mg, 20mg, 50mg)을 위약과 비교하기 위해 진행한 PACIFIC-Stroke 연구는 투약 6개월 시점에 MRI로 평가한 미세한 뇌경색 또는 증상성 허혈성 뇌졸중의 재발을 1차 유효성 복합평가 변수로 설정했다.

이 연구에서 1차 평가변수 관련 사건의 위약군이 19.1%, 아순덱시안 10mg은 18.9%, 20mg은 22.0%, 50mg은 20.1%로 통계적인 이득이 나타나지 않아 1차 평가변수 달성에 실패했다.

그러나 2차 탐색적 분석에서 아순덱시안 20mg과 50mg은 위약과 비교해 일과성 허혈발작의 위험이 크게 낮은 것으로 나타났으며, 일과성 허혈 발작 또는 허혈성 뇌졸중의 재발 감소효과는 아순덱시얀 용량에 따라 뚜렷하게 변화하는 경향을 보였다.

또한 2차 유효성 평가변수 중 허혈성 뇌졸중의 감소효과는 아순덱시안 50mg 군에서 뚜렷하게 나타났으며, 특히 죽상동맥경화증 환자 이러한 효과가 더 확연하게 나타나 특정 환자에서 아순덱시안이 효과적일 수 있음을 보여주었다는 평가다.

이외에 1차 안전성 평가변수인 주요 출혈에 있어서는 아순덱시안이 의미있게 출혈의 위험을 높이지는 않는 것으로 나타났다.

밀벡시안의 임상 2상, AXIOMATIC-SSP 결과 역시 크게 다르지 않았다. 

이 연구는 90일 이내에 새로운 허혈성 뇌졸중의 발생 또는 90일 시점에 MRI상 새로운 미세한 뇌경색 등으로 구성했다.

연구 결과 밀벡시안의 5가지 용량(25mg 1일 1회, 25mg 1일 2회, 50mg 1일 2회, 100mg 1일 2회) 등 4가지 용량에서 증상성 뇌졸중 발생률이 위약보다 낮은 경향을 보였다.

특히 25~100mg은 위약과 비교해 1차 평가변수의 발생 위험이 약 30% 적었던 것으로 나타났다, 그러나, 200mg 1일 2회에서는 1차 평가변수 관련 사건 발생률이 오히려 더 높게 나타나는 등, 용량에 따른 일관된 감소효과는 보여주지 못했다.

출혈에 있어서는 밀벡시안이 위약보다 심각한 출혈을 증가시키지 않는 것으로 나타났다.

이처럼 아순덱시안과 밀벡시안 모두 기대한 용량-반응 효과를 입증하지 못했지만, 특정 용량, 혹은 특정 환자군에서 보다 강력한 효과를 보여주는 것으로 확인된 만큼, 3상을 통해 이를 규명할 피요가 있다는 것이 연구진의 설명이다.

한편, 이번 학술대회에서는 급성심근경색 환자에서 아순덱시안의 가능성을 보여주는 임상 2상 결과도 공개됐다.

심근경색 발병 후 5일 이내의 환자를 모집, 이중할혈소판 요법에 아순덱시안을 추가한 결과 모집단이 작아 유효성에서는 뚜렷한 차이를 보이지 못했으나 출혈의 위험은 비슷했으며, 이 가운데 20mg과 50mg 투약군은 환자의 Xa 인자를 정점 대비 80~90% 가량 낮춘 것으로 나타났다.

이는 아순덱시안 20mg또는 50mg이 출혈의 위험은 높이지 않으면서 심근경색이나 뇌졸중, 심장혈전색전증의 위험을 줄일 수 있을 것으로 기대되는 부분이라는 것이 연구진의 설명이다.