[의약뉴스]

암젠코리아(대표: 노상경)가 세계 최초의 KRAS G12C 변이 비소폐암 표적치료제 루마크라스(성분명 소토라십)의 국내 출시를 앞두고 기자간담회를 개최, 주요 임상 성과를 되짚어보는 시간을 마련했다.

KRAS는 세포의 분화, 증식, 및 생존과 관련된 신호전달체계 관여하는 단백질로, 돌연변이가 발생하면 세포의 비정상적 증가와 확산으로 이어져 암을 유발한다.

비소세포폐암이나 대장암 등에서 자주 확인되는 유전자 변이로, 서양인에서는 비소세포폐암 환자 가운데 약 30%, 동양인에서는 8% 정도에서 확인되고 있다.

특히 비소세포폐암과 관련된 다른 유전자 변이들과 달리 KRAS 유전자 변이는 흡연력이 있는 환자에서 더 많이 나타나고 있으며, 상대적으로 예후도 좋지 않을 것으로 알려져 있다.

비소세포폐암 환자에서 워낙 흔하게 나타나는 유전자 변이인 만큼, 약 40년 전부터 기전이 규명됐으며, 이에 수많은 제약사들이 이를 차단하는 치료제 개발에 몰두해왔다.

그러나 KRAS 단백질의 구조상 약제가 결합하기 어려워 수십년의 노력에도 별다른 진전을 이루지 못했고, 이로 인해 표적치료제 개발이 불가능한 영역으로 여겨졌다.

2000년대 들어 EGFR을 시작으로 ALK와 ROS1, BRAF 등 폐암에서 다양한 표적치료제들이 등장하며 정밀의학의 르네상스가 도래했지만, KRAS 변이는 여전히 사각지대에 놓여있었다.

지난 6월 진행된 미국임상종양학회 연례학술회의(ASCO 2022)에서도 KRAS 변이 비소세포폐암 1차 치료는 면역항암제와 항암화학 병용요법이 최선이라는 연구결과가 발표된 바 있다.

이 가운데 2013년 미국 캘리포니아대학 케벤 쇼캇 연구진이 KRAS 변이 중 약 40%를 차지하는 G12C 변이에 약물이 결합할 수 있는 구조를 발견, KRAS 변이에서도 표적치료의 가능성을 제시했다.

이후 암젠은 KRAS G12C 변이에 보다 강력하게 결합할 수 있는 구조(P2 포켓)를 발견, 세계최초의 KRAS G12C 표적치료제 개발을 이뤄냈다.

이와 관련 기자간담회에서 루마크라스의 특징과 주요 임상 결과를 소개한 안명주 교수는 “전체 비소세포폐암에서 보면 KRAS G12C 변이 환자는 3~4%에 불과하지만, 우리나라에서 한 해에 발생하는 폐암 환자가 3만 명에 이르고, 잘 알려진 ALK나 RO1 변이가 1~2%라는 점을 감안하면 결코 적은 숫자가 아니다”라고 강조했다.

이어 “최초의 KRAS G12C 변이 표적치료제 루마크라스가 미국과 유럽에 이어 우리나라에서도 허가를 받아 임상의로서 기쁘게 생각한다”고 밝혔다.

루마크라스의 허가는 이전 치료경험이 있는 KRAS G12C 변이 비소세포폐암 환자들을 대상으로 진행된 임상 1상과 2상(CodeBreak100) 데이터에 기반, 3상에서의 확증 임상을 조건으로 이뤄졌다.

CodeBreak100 임상 2상에서 루마크라스는 현재로서 가장 강력한 1차 치료옵션으로 꼽히고 있는 면역항암제+항암화학 병용요법을 포함, 이전 치료 경험이 있는 126명의 환자에서 3.2%의 완전 반응(Complete Response, CR)과 33.9%의 부분 반응(Partial Response, PR) 등 37.1%의 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)을 나타냈다.

여기에 안정 병변(Stable Disease, SD)을 포함한 질병조절률(Disease Control Rate, DCR)은 80.6%, 반응지속기간(Duration of Response, DoR)은 11.1개월, 무진행생존기간(Progression-Free Survival, PFS) 중앙값은 6.8개월로 집계됐다.

이미 전신 치료를 경험한 환자들로 흔히 전체 생존기간(Overall Survival, OS)이 5~6개월 정도에 불과한 것으로 알려진 환자들에서 무진행생존기간이 6개월을 넘어선 것은 괄목할만한 성적이라는 평가다.

특히 CodeBreak 임상 1상과 2상에 참여한 환자 172명을 통합 분석한 연구 결과에서는 루마크라스의 객관적 반응률이 40.7%로 40%를 웃돌았고, 반응지속기간 중앙값도 12.3개월로 1년을 넘어섰다.

나아가 전체 생존기간 중앙값은 12.5개월, 1년차 전체 생존율이 50.6%로 환자의 절반 이상이 1년 이상 생존했으며, 2년차에도 32.5%의 환자가 생존해 있는 것으로 나타났다.

기존에 기대 여명이 5~6개월에 불과했던 환자들 중 3분의 1 정도가 루마크라스를 투약하며 2년까지 생존해 있었다는 의미다.

이와 관련, 안명주 교수는 “KRAS G12C 변이 비소세포폐암 환자는 다른 KRAS 변이 환자나 다른 유전지 변이 환자보다 예후가 나쁘고, 치료 차수가 늘어날수록 생존율이 떨어진다”면서 “지금까지 굉장히 많은 노력에도 불구하고, KRAS G12C 변이 폐암 환자의 2차 치료에서 이러한 성적은 없었다”고 의미를 부여했다.

특히 안 교수는 “(강력한 결합력으로 인해) 부작용이 우려됐지만, 실제로는 대부분의 부작용이 1, 2등급으로 경미했다”면서 “루마크라스가 G12C 변이에만 강력하게 작용하고 정상 단백질은 건드리지 않아 부작용이 적은 것으로 보인다”고 강조했다.

최근 KRAS G12C 변이 비소세포폐암 분야에서 후발주자로 뛰어든 아다그라십이 긍정적인 임상데이터를 발표했음에도 불구하고, 루마크라스에 비해 상대적으로 혹평을 들었던 이유 역시 이상반응과 관련이 있다는 평가다.

안 교수는 “1/2상 데이터만으로 두 약제를 비교하는 것은 무리가 있다”고 전제하면서도 “임상에서 나타난 약물 관련 용량 감량이나 치료 중단율이 루마크라스는 20% 정도인데 반해 아다그라십은 50%에 달해 그런 면에서 지켜봐야 하지 않나 생각된다”고 피력했다.

안전성에 있어 루마크라스의 장점은 향후 병용요법에서도 시너지를 발휘할 수 있을 것으로 기대된다. 

부작용이 많지 않아 면역항암제는 물론 항암화학요법과의 병용요법에서도 시너지를 기대해 볼만 하다는 평가다.

실제로 루마크라스는 현재 허가를 획득한 2차 치료를 넘어 1차 치료에서 가능성을 타진하고 있으며, 면역항암제나 항암화학요법 등 다양한 병용요법으로도 가능성을 타진하고 있다.

특히 현재 KRAS 변이 비소세포폐암 1차 치료에 표준요법으로 자리하고 있는 면역항암제와의 병용요법에서 미충족 수요(Unmet Needs)를 해결해 줄 수 있을 것으로 기대를 받고 있다.

KRAS 변이 비소세포폐암은 다른 유전자 변이 폐암에 비해 상대적으로 면역항암제에 잘 반응하는 것으로 알려져 있으나, PD-L1 음성 또는 STK11 변이가 동반된 경우에는 상대적으로 면역항암제의 효과가 떨어지는 것으로 알려져 있다.

이와는 달리 루마크라스는 임상 1/2상 하위분석 중 STK11 변이가 동반된 환자에서도 안전성과 유효성에 차이가 없는 것으로 나타났으며, PD-L1 음성인 환자에서는 오히려 더 강력한 효과를 나타냈다.

특히 안명주 교수는 “전임상에서 루마크라스가 면역 억제 기전을 복구하는 것으로 확인돼 면역항암제와 병용요법에 시너지가 기대된다”고 전했다.

다만, 루마크라스 치료의 기회를 놓치지 않기 위해서는 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, NGS) 등 KRAS 진단검사를 활성화해야 한다는 것이 안 교수의 지적이다.

현재로서는 루마크라스의 적응증이 2차 이후로 설정되어 있어 KRAS 검사 결과를 확인할 수 있는 시간적 여유가 있지만, 다른 유전자 변이를 확인하는 동안 조직이 모두 소실될 수 있다는 지적이다.

1차 치료에서부터 NGS를 통해 KRA 변이 여부까지 확인하거나 상대적으로 적은 DNA로도 확인할 수 있는 PCR 등 다양한 방법을 활용해야 한다는 것.

현재 루마크라스는 충분히 검증된 신뢰성 있는 시험방법을 사용해 KRAS G12C 변이가 진단된 환자를 대상으로 사용할 수 있도록 허가를 받았다.

한편, 암젠코리아는 계열 최초의 신약(First-in-Class)인 루마크라스를 통해 확인된 연구개발 역량에 자부심을 드러냈다.

암젠코리아 의학부 이상진 상무는 “KRAS는 아시아에서는 EGFR 다음으로 많이 발견되는 변이 유전자 임에도 불구하고, 생물학적 특성 상 오랜 시간 동안 표적 치료제 개발이 어려웠다”면서 “앞으로 계열 최초의 신약인 루마크라스가 쌓아 올릴 임상적 성과들이 곧 KRAS G12C 변이 비소세포폐암 치료의 새로운 역사가 될 것”이라고 내세웠다.

암젠코리아 노상경 대표는 “루마크라스는 암젠의 뛰어난 R&D 역량과 ‘환자를 위한다(To serve patients)’는 사명에 대한 헌신을 잘 보여주는 계열 최초의 신약”이라고 의미를 부여했다.

이어 “국내 출시를 통해 표적 치료의 혜택을 현장의 의료진과 환자분들께 제공해 드릴 수 있게 되어 기쁘다”며 “KRAS G12C 변이 비소세포폐암은 그동안 표적치료의 기회가 없었던 만큼, 루마크라스가 제품명에 담긴 뜻처럼 KRAS 환자들에게 ‘빛’이 되어 줄 수 있는 치료제로 자리잡을 수 있도록 노력하겠다”고 전했다.