[의약뉴스] 카보메틱스(성분명 카보잔티닙, 입센)와 옵디보(성분명 니볼루맙, BMSㆍ오노) 병용요법이 진행성 신세포암 환자의 중앙 생존기간을 수텐(성분명 수니티닙, 화이자) 대비 3개월여 가량 더 연장한 것으로 나타났다.

The Lancet Oncology는 7일, 18개국, 125개 병원에서 총 651명의 진행성 투명세포 신세포암 환자를 대상으로 진행된 CheckMate 9ER의 장기 추적 관찰 결과를 공개했다.

앞서 1차 분석에서 중앙값에 도달하지 않은 전체 생존율(Overall Srurival, OS)에 대한 추가 분석 결과로, 중앙 추적관찰 32.9개월 시접에 확인된 카보메틱스와 옵디보 병용요법의 전체 생존기간 중앙값이 37.7개월, 수텐군은 34.3개월로 절대값 기준 3.4개월의 차이를 보였다는 것.

이에 따라 카보메틱스+옵디보 병용요법의 사망 위험이 수텐군보다 30%(HR=0.70, p=0.0043) 더 낮았다는 분석이다. 1차 분석(HR=0.60, p=0.0010)과 비교하면 간극이 다소 줄어들었다.

무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS) 역시 중앙값은 각각 16.6개월과 8.3개월로 1차 분석 당시와 차이가 없었지만, 질병 진행 또는 사망의 위험 감소폭은 49%(HR=0.51, P<0.0001)에서 44%(HR=0.56, P<0.0001)로 줄어들었다.

추가 분석 결과가 공개된 직후(10일) 카보메틱스의 국내 공급사인 입센코리아는 지난 3월 17일 허가 받은 카보메틱스+옵디보 병용요법의 진행성 신세포암에 대한 적응증 확대를 기념, 기자간담회를 개최해 눈길을 끌었다.

다만, 기자간담회는 7일 업데이트된 최종 전체 생존 데이터가 아니라 2020년 발표된 1차 분석 결과를 중심으로 진행됐다.

앞서 CheckMate 9ER 연구의 첫 번째 분석 결과는 지난 2020년 유럽종양학회 연례학술회의를 통해 공개됐다.

이 연구는 전이성 신장암 2차 단독요법인 옵디보와 카보메틱스를 병용, 1차 라인에서 표준요법인 수텐과 직접 비교했다.

총 651명의 환자를 대상으로 진행된 이 연구는 옵디보 2주 1회 240mg + 카보메틱스 1일 1회 40mg 투약 그룹과 수텐 1일 1회 50mg 6주 1주기 투약(4주 투약 후 2주 휴약) 그룹을 1대 1로 배정해  질병이 진행되거나 독성을 견딜 수 없을 때까지 최대 2년간 진행됐다.

1차 평가변수는 독립적 검토 위원회(Blinded Independent Central Review, BICR)가 평가한 무진행생존율이었고, 2차 평가변수는 전체생존율과 객관적반응률(Objective Response Rate, ORR), 안전성이었다.

특히 이 연구는 진행성 신세포암 관련 병용요법 연구 가운데 IMDC(International Metastatic RCC Database Consortium, 국제 전이성 신세포암 데이터베이스 컨소시엄) 기준 고위험군의 환자들이 가장 많이 포함됐다는 측면에서 주목을 받았다.

그럼에도 불구하고 1차 분석(중앙 추적관차 18.1개월 시점)에서 1차 평가변수인 무진행 생존기간 중앙값이 16.6개월로 대조군의 8.3개월과 비교해 두 배 더 길었고, 질병 진행 또는 사망의 위험은 49%(HR=0.51, p<0.0001)를 낮춘 것으로 보고됐다.

당시 전체 생존기간은 중앙값에 도달하지 않았지만, 옵디보+카보메틱스군의 사망 위험이 40% 더 낮았으며(HR=0.60, p=0.0010), 이 같은 결과는 사전에 정의된 IMDC 위험군이나 PD-L1 발현율 등과 무관하게 일관된 경향을 보였다.

객관적 반응률 역시 옵디보+카보메틱스 그룹이 55.7%, 수텐군은 27.1%로 두 배 이상 높았고, 이 가운데 완전 반응(Complete Response, CR)도 8.0%와 4.6%로, 상당한 차이를 보였다.

반응지속기간 중앙값(median Duration Of Response, mDOR)은 옵디보+카보메틱스군이 20.2개월, 수텐군은 11.5개월로 집계됐다.

1차 분석 이후 발표된 몇 건의 탐색적 분석에서는 보다 흥미로운 결과들이 도출됐다.

부분 반응을 보인 환자 중에서도 카보메틱스+옵디보 병용요법군에서는 완전 반응에 보다 가까운 깊은 반응을 보인 환자들이 더 많았다는 것.

이 가운데 기자간담회에서 진행성 신세포암 1차 요법과 관련한 다양한 임상연구들을 소개한 서울아산병원 종양내과 이재련 교수는 카보메틱스+옵디보 병용요법의 높은 반응률보다 오히려 낮은 질병 진행률(Progressive Disease, PD)에 주목할 필요가 있다고 언급했다.

투약 후에도 질병이 진행한다는 것은 치료에 실패했다는 의미로, 진행성 신세포암 1차 치료에서 가용한 면역항암제+VEGFR 억제제 병용요법이나 면역항암제+면역항암제 병용요법 관련 연구 중 카보메틱스와 옵디보 병용요법 연구의 질병 진행률이 가장 낮아 치료 실패의 위험이 가장 적었다는 설명이다.

여기에 더해 CheckMate 9ER 연구 중 삶의 질에 대한 평가에서도 카보메틱스+옵디보 병용요법군의 환자들은 수텐군에 비해 삶의 질을 유지하는 환자들이 더 많았는데, 살의 질에 대한 데이터 역시 면역항암제+VEGFR 억제제 병용요법 중에서는 카보메틱스+옵디보 병용요법만 가진 데이터라고 의미를 부여했다.

진행성 신세포암에서 VEGFR TKI의 한계를 넘어서고 있는 다양한 병용요법 가운데 카보메틱스+옵디보 병용요법의 치료 실패 위험이 상대적으로 낮을 뿐 아니라, 삶의 질 개선 근거까지 갖추고 있다는 것.

면역항암제간 병용요법인 옵디보와 여보이(성분명 이필리무맙, BMS) 역시 뛰어난 유효성과 함께 삶의 질 개선 효과를 보여주고 있으나 적응증은 중간 또는 고위험군으로 제한되어 있다.

특히 이상반응에 있어서도 면역항암제+VEGFR TKI와 면역항암제간 병용요법의 양상도 상당히 달라서 현재로서는 어느 치료법이 최선이라 정의할 수 없다는 것이 이 교수의 설명이다.

미국종합암네트워크(NCCN) 역시 카보메틱스+옵디보 병용요법 뿐 아니라 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)와 렌비마(성분명 렌바티닙, 에자이) 병용요법, 키트루다와 인라이타(성분명 엑시티닙, 화이자) 병용요법에 더해 환자군에 따라서는 옵디보+여보이 병용요법까지 4가지 조합을 모두 진행성 신세포암 1차 요법에 카테고리 1로 권고하고 있다는 것.

따라서 치료제를 선택할 때에는 환자와 각 치료법의 유효성에 대한 데이터는 물론 치료 실패 가능성, 삶의 질, 부작용 양상 등을 종합적으로 상담해야 한다는 것이 이 교수의 지적이다.

이 가운데 입센은 다양한 조합중 카보메틱스와 옵디보가 모두 진행성 신세포암의 1차 치료제로서 단독요법으로 허가를 획득한 치료제라는 점을 강조했다.

옵디보 단독요법은 아직까지 국내에서 신세포암 2차 치료제로 제한되어 있으나, 해외에서는 1차 단독요법으로 허가를 받아 두 가지 약제 모두 1차에서부터 단독요법으로 안전성과 유효성을 인정받았다는 설명이다.

다만, 급여 진입은 만만치 않을 것으로 보인다. 현재 신세포암에서 카보메틱스는 VEGF TKI 치료 이력이 있는 환자의 2차 치료로만 급여 범위가 제한되어 있다.

이 가운데 1차 치료에서 옵디보 병용요법까지 급여를 확대하기 위해서는 옵디보 공급사(오노ㆍBMS)와의 조율이 필요하다.

사측 관계자는 현재 급여 신청을 준비하고 있으며, 조만간 급여 등재를 추진할 계획이라고 밝혔다.