[의약뉴스] CDK4/6 억제제 시장의 선구자인 입랜스(성분명 팔보시클립, 화이자)가 에스트로겐 수용체 양성(ER+), 사람상피세포성장인자수용체2 음성(HER2-) 전이성 유방암 1차 치료에서 전체 생존율(Overall Survival, OS) 개선에 실패했다.

앞서 무진행 생존율(Progression-Free Survival, PFS)를 크게 개선한데다, 후발 주자 중 키스칼리(성분명 리보시클립, 노바티스)가 1차 치료 환경에서 생존율 개선에 성공한 터라 다소 충격적인 소식이다.

특히 무진행 생존율(Progression-Free Survival, PFS)에 있어서는 대조군 대비 두 치료제의 성적이 거의 유사했던 만큼 예상 밖의 결과인데, 모집단의 차이가 상반된 결과를 가져왔다는 평가다.

CDK4/6 억제제는 무질병 기간(Disease Free Interval, DFI)이 생존 기간 개선 효과가 두드러지는데, 이 연구에서는 DFI 12개월 미만의 환자들이 대거 포함됐다는 것.

여기에 더해 후발주자들의 등장으로 임상연구 중 대조군에서 이탈하는 환자들이 상대적으로 더 많이 늘어나면서 결과를 크게 희석했다는 분석이다.

4일(현지시간) 미국임상종양학회 연례학술회의(ASCO)에서는 이전 전신치료 경험이 없는 ER+/HER2-전이성 유방암 환자에서 레트로졸 단독요법과 입랜스 병용요법의 안전성과 유효성을 비교한 3상 임상, PALPMA-2 임상의 최종 전체 생존율 분석 결과가 공개됐다.

앞서 PALOMA-2 임상의 무진행 생존율 분석에서 입랜스 병용요법은 레트로졸 단독요법에 비해 질병의 진행 또는 사망의 위험을 42%(HR=0.58, P<0.001) 가량 줄인 것으로 보고됐다.

이후 후발주자인 키스칼리도 동일한 설계로 진행된 MONALEESA-2 임상을 통해 무진행 생존에서는 거의 유사한 성적표를 내놨으며, 이후 전체 생존율에서도 대조군보다 사망의 위험을 24% 줄였다고 보고했다.(HR=0.76, P=0.004)

그러나 PALOMA-2 임상의 최종 전체 생존 분석 결과는 오히려 MONALEESA-2 보다 더 늦게 발표됐는데, 기대와 달리 입랜스 병용요법군의 전체 생존율이 대조군과 거의 차이가 없는 것으로 나타났다. 

입랜스 병용요법군의 전체 생존기간 중앙값은 53.9개월로 대조군의 51.2개월보다 조금 더 길었지만, 상대위험비(Hazard Ration, HR)은 0.956, P밸류는 0.3378로 통계적 유의성은 확보하지 못한 것.

가장 큰 원인은 모집단의 차이로 꼽혔다. 입랜스가 계열 최초의 신약(First in Class)이었던 만큼 PALOMA-2는 상대적으로 폭넓은 환자를 모집한 반면, MONALEEZA-2에서는 상대적으로 CDK4/6 억제제의 예후가 좋은 환자들의 비중이 더 컸다는 분석이다.

실제로 PALOMA-2에서는 DFI 12개월 미만의 환자가 22%로 5분의 1 이상을 차지했던 반면, MONALEESA-2 임상에서는 DFI 12개월 미만의 환자를 모집 대상에서 제외, 결과적으로 2% 정도만 포함됐다.

PALOMA-2 임상에 참여한 환자 가운데 DFI 12개월 이상인 환자들만 분석하면, 입랜스 병용요법군이 전체 생존기간 중앙값이 64.0개월로 대조군의 44.6월과 비교해 사망의 위험을 26%가량 줄인 것으로 나타났다.(HR=0.736)

이는 MONALEESA-2 임상에서 나타난 키스칼리의 전체 생존기간 중앙값 63.9개월과 대조군의 51.4개월, 상대위험비(Hazard Ration, HR) 0.76과 유사한 수치다.

임상 연구 중 대조군에서 추적 소실로 인해 사망률을 평가할 수 없는 환자들이 적지 않았던 것도 결과를 희석시킨 원인으로 꼽혔다.

연구진에 따르면, 입랜스 병용요법군 중 13%, 대조군 중 21%를 추적할 수 없었는데, 이를 제외하면 입랜스군의 전체 생존기간 중앙값은 51.6개월, 대조군은 44.6개월로 입랜스군의 사망위험이 13%(HR=0.869) 정도 낮았다.

뿐만 아니라 DFI 12개월 이상인 환자를 포함해 연구의 하위분석 대상 중 양 군의 추적소실 환자가 균형을 이룬 그룹에서는 입랜스 투약군의 생존기간 개선 효과가 두드러졌다는 것이 연구진의 설명이다.

결론적으로 이 연구의 전체 환자 대상 분석에서는 비록 생존기간의 이득이 뚜렷하게 나타나지는 않았지만, DFI 12개월 이상인 환자에서 CDK4/6 억제제의 이득을 다시 확인할 수 있었다는 평가다.

DFI 12개월 미만의 환자가 많이 포함됐고 추적 소실 환자가 적지 않았음에도 양 군 모두 50개월 이상의 생존 기간을 기록한 것은 기존에 ER+./HER2- 전이서 유방암 환자의 일반적인 생존기간보다 크게 개선된 수치라는 부연이다.

뿐만 아니라 치료 유지기간도 입랜스 병용군이 중앙값 기준 22.0개월로 대조군의 13.8개월보다 길었으며, 7.5년간의 추적관찰 기간 동안 치료를 유지하고 있는 환자도 10%에 달했다.

여기에 더해 항암 화학요법으로 이어지기까지의 시간(Time To Chemotherapy, TTC)도 38.1개월과 298개월로 입랜스 투약군의 항암화학요법 노출 위험이 27% 더 낮아(HR=0.730) 삶의 질에서도 긍정적이었다는 설명이다.

나아가 연구진은 직접 비교 연구가 없는 만큼 모집단이 다른 연구에서 다소 엇갈린 생존기간을 근거로 CDK4/6 억제제의 유효성을 논할 수는 없으며, 현재 허가된 약제들 모두 효과적이라고 덧붙였다.