[의약뉴스] 얀센의 EGFR 엑손 20 삽입 변이(exon20ins) 비소세포폐암 치료제 리브리반트(성분명 아미반타맙)가 화제를 쏟아내며 국내 무대에 첫 선을 보였다.

리브리반트는 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 치료에 최초로 승인된 완전 인간유래 이중특이적 항체다. 

지난 2022년 2월 식품의약품안전처로부터 백금 기반 화학요법 치료 중 또는 치료 이후 질병이 진행된 표피성장인자수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 엑손 20 삽입 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료에 사용하도록 허가를 받았다.

치료제가 제한적이었던 엑손 20 삽입 변이를 적응증으로 허가를 받은 최초로 치료제로, 무엇보다 국내 연구진이 개발을 주도한 것으로 알려졌으며, 국산 신약 렉라자(성분명 레이저티닙, 유한양행)와의 시너지까지 보여주고 있어 허가 전부터 화제를 모은 바 있다.

이 가운데 한국얀센은 23일, 리브리반트의 연구 개발에 참여한 연세암병원 폐암센터 조병철 교수를 초청, 리브리반트의 국내 출시를 기념하는 기자간담회를 개최했다.

허가 전부터 숱한 화제를 모았던 만큼, 기자간담회 현장은 리브리반트에 대한 기대와 신뢰, 그리고 자부심이 가득했다.

 

◇리브리반트, 예후 좋지 않던 EGFR 엑선 20 삽입 변이 환자에서 반응률ㆍ생존율 개선 
폐암은 여전히 가장 치명적인 암종 가운데 하나로 분류되고 있지만, 2000년대 들어 EFGR-TKI를 시작으로 다양한 표적치료제들이 등장하면서 치료 성적이 비약적으로 발전했다.

특히 EGFR 변이 비소세포폐암은 표적치료제들의 세대교체와 함께 생존율도 획기적으로 개선됐다.

그러나 EGFR 변이 비소세포폐암 중에서도 엑손 20 삽입 변이는 표적치료의 사각지대에 놓여있었다.

기존의 EGFR-TKI들이 엑손 19 결손(Exon19del)이나 L858R에는 효과적으로 작용했지만, 엑손 20 삽입 변이에는 무력했던 탓이다.

이로 인해 EGFR-TKI가 3세대까지 발전을 거듭했음에도 엑손 20 삽입 변이 치료의 표준요법은 여전히 항암화학요법이 수성하고 있다.

이 가운데 등장한 리브리반트는 EGFR과 MET 수용체를 함께 차단하는 인간유래 이중특이(BySpecific) 항체로, 리간드 결합을 차단하고 EGFR과 MET의 분해를 향상시켜 신호전달 기능을 방해, 결과적으로 종양 성장을 효과적으로 억제하고 종양 세포의 사멸을 유도한다.

실제로 리브리반트는 이미 항암화학요법에 한 차례 이상 노출돼 기존 치료제에 거의 반응하지 않던 엑손 20 삽입변이 환자를 대상으로 진행된 CHRYSALIS 1상 임상에서 40%에 이르는 반응률(Overall Response Rate, ORR)을 나타냈다.

이 가운데 4%의 환자에서는 병변이 소실되는 완전 반응(Complete Response, CR)을 보였으며, 36%가 부분 반응(Partial Responses, PR)을 달성했다.

여기에 더해 안전병변(Stable Disease, SD)의 환자들을 포함하면, 리브리반트의 임상적 이득률이 74%에 달해, 리브리반트 투약 환자 4명 중 3명에서 임상적 이득이 확인됐다는 것이 연구에 참여한 조병철 교수의 설명이다.

뿐만 아니라 조 교수는 이 연구에서 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS)은 8.3개월, 전체 생존기간(Overall Survival, OS)는 22.8개월로 집계됐는데, 이는 기존에 실제 임상 현장 (Real-World)에서 보고된 평균 약 16개월의 생존기간보다 크게 개선된 수치로, 표적치료제가 존재하는 다른 EGFR 변이 폐암(exon19del 또는 L858R, 약 25.5개월)과 크게 다르지 않다고 강조했다.

 

◇개발 초기 단계부터 한국 연구진이 주도, 동정적 프로그램 통해 허가 전 경험 축적
리브리반트의 행보가 더욱 주목을 받는 이유는 허가에 이르는 과정에 국내 연구진들이 주도적인 역할을 해왔기 때문이다.

국내 연구진들은 전임상에서 리브리반트의 가능성을 확인했으며, 임상 1상에서도 가장 많은 환자를 등록하며 주도적으로 참여했다.

그 결과 리브리반트는 미국에서 개발한 의약품임에도 불구하고, CHRYSALIS 임상 1상 참여 환자의 절반 이상이 아시아인으로 채워졌다.

뿐만 아니라 CHRYSALIS 임상 1상 논몬의 주 저자 27명 중 한국 연구진이 9명으로 미국과 함께 가장 많은 수를 차지했다.

이와 관련 조병철 교수는 “이마 우리나라의 임상 연구 역량이 널리 알려져 임상의 메카로 손꼽히고 있지만, 그럼에도 리브리반트처럼 우리나라 연구진이 폭넓게, 주도적으로 이끈 연구는 많지 않다”고 자부심을 드러냈다.

특히 조병철 교수는 전임상 과정에서 리브리반트의 가능성을 입증했으며, 전세계에서 처음으로 엑선 20 삽입변이 환자에 리브리반트를 투약한 것으로 알려져 있다.

그는 “처음 리브리반에 대한 연구를 의뢰 받았을 때에는 EGFR 항체나 MET 항체가 모두 실패했던 때라 환자군을 설정하기도 어려웠다”고 소회했다.

그러나 “전임상에서 리브리반트의 긍정적인 항종양 효과를 확인해 임상 1상에도 참여하게 됐다”면서 “특히 첫 투약 환자는 첫 주기(1일, 2일) 투약 후 1주일 만에 종양의 크기가 엄청나게 줄어들어 연구자들이 상당히 놀랐었다”고 전했다.

국내 연구진들은 리브리반트 임상에 주도적으로 참여하면서 가장 많은 경험을 쌓았을 뿐 아니라 허가 전 동적적 사용 프로그램을 통해 신뢰를 더했다.

조 교수는 “리브리반트 첫 투약시 나타나는 주사 관련 이상반응을 관리하는 방법도 우리나라 연구진이 정립했다”고 내세웠다.

 

◇렉라자, 면역항암제 등 다른 치료제와 시너지에도 기대
엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 환자에 가용한 치료제가 제한적이다 보니 리브리반트는 임상 1상의 결과만으로 미국FDA의 신속 허가를 획득했다.

1상 결과만으로 허가를 받다 보니, 아직까지 적응증은 백금기반 항암화학요법에 실패한 환자로 제한적이다.

그러나 현재 다양한 환자군을 대상으로 코호트 연구를 진행하고 있어, 리브리반트의 무대는 비소세포폐암 이외에 다른 고형암으로 더욱 확대될 전망이다.

뿐만 아니라 독특한 작용 기전으로 인해 다른 계열의 치료제들과 시너지에도 기대를 모으고 있다.

실제로 리브리반트는 유한양행이 개발한 3세대 EGFR 표적치료제 렉라자와 병용요법에서 시너지를 확인하고 있다. 

특히 타그리소(성분명 오시머티닙, 아스트라제네카) 내성 환자 등에서 긍정적인 효과를 확인, 몇 차례 통해 그 결과를 공개한 바 있다.

얀센 측은 리브리반트와 렉라자 병용요법에 대한 임상연구가 2025년 경 마무리될 것으로 전망했다.

최근 항암 치료 분야를 주도하고 있는 면역관문 억제제와의 시너지에도 관심이 쏠린다. 리브리반트가 가지고 있는 항종약 면역 작용 강화 기전이 면역항암제의 효과를 높이는데 기여할 수 있을 것이란 평가로, 리브리반트에 이어 EGFR 엑손 20 삽입변이 환자에 허가를 획득한 경구용 치료제(엑스키비티, 성분명 모보서티닙, 다케다)와의 차이 중 하나라는 것이 조 교수의 설명이다.

조병철 교수는 “임상 연구에서 확인된 효과는 두 약제가 비슷하다”면서 “다만, 약제의 기전이 달라 부작용 프로파일에서는 차이를 보이며, 임상의들은 환자의 특성에 따라 약제를 선택하게 될 것”이라고 설명했다.

이어 “또 다른 차이점은 리브리반트가 이중 항체로 항종양 면역 기능에 영향을 줘 면역관문억제제 등과의 병용요법에서 항종양 효과를 기대할 만하다는 것”이라면서 “다만, 이는 임상연구를 통해 확인해야 할 부분으로, 현재 다양한 연구가 진행되고 있다”고 전했다.

◇엑선 20 삽입 변이 아형 다양, PCR보다 NGS 활용폭 넓혀야
한편, 조병철 교수는 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암에 효과적인 치료제가 등장한 만큼, 이를 진단하는 방법에도 변화가 있어야 한다고 강조했다.

여러 가지 이유로 상대적으로 비용이 저렴한 PCR(Polymerase Chain Reaction) 검사를 주로 활용하고 있지만, 자칫 치료 가능한 환자를 놓칠 수 있다는 지적이다.

EGFR 엑손 20 삽입 변이에는 현재까지 알려진 아형만 40여 종에 이르는데, 리브리반트가 거의 모든 아형에서 효과를 보이고 있는 반면, PCR 검사로는 이 가운데 절반만 검출 가능하다는 것.

따라서 치료 가능한 환자를 놓치지 않기 위해서는 다양한 아형을 한 번에 검사할 수 있는 차세대염기서열분석(Next Generation Sequencing, NGS)를 적극적으로 활용해야 한다는 뜻이다.

다만 조 교수는 “NGS를 적극적으로 활용하기 위해서는 검사 결과가 나오기까지의 시간을 단축해야 하며, 이를 위해서는 의료기관에서도 노력이 필요하다”고 강조했다.

나아가 “일부 환자에서는 더 이상 조직을 구할 수 없는 경우도 있는데, 이 경우 혈액을 통한 NGS 검사도 고려할 수 있다”면서 “암 환자마다 상황이 많이 다른 만큼, PCR이나 NGS나 EGFR 엑손 20 삽입 변이 진단에 인가된 검사법이라면 활용할 수 있도록 해야 한다”고 덧붙였다.