서울대학교병원 비뇨의학과 곽철 교수

비전이 거세저항성 전립선암도 적극적인 치료가 필요하다

“항암 치료는 수명 연장뿐만 아니라 가족들과 여생을 편안하게 지내는 것도 중요하다.”

비스테로이드성 안드로겐 수용체 저해제(Androgen Receptor inhibitor, ARi)가 비전이 거세저항성 전립선암(non-metastatic Castration-Rsistant Prostate Cacncer, nmCRPC) 치료의 패러다임을 바꾸고 있다.

상대적으로 장기 생존의 가능성이 높다는 이유로 치료제 개발이 더딘 분야였지만, 최근 들어 삶의 질은 물론 생존기간 연장 효과까지 입증한 데이터들이 연달아 등장, nmCRPC 치료의 목표를 바꿔가는 분위기다.

이 가운데 지난 10일에는 nmCPRC 분야에서 처음으로 무전이생존기간(Metastatic Free Survival, MFS)이 40개월을 넘어서고, 위약군 대비 사망의 위험은 30% 이상 줄인 연구 결과가 NEJM(The New England Journal of Medicine)을 통해 공개돼 주목을 받고 있다.

2세대 ARi 뉴베카(성분명 다로루타마이드, 바이엘)가 ARAMIS 3상 임상의 중간 분석을 통해 40.4개월(위약군 18.4개월)에 이르는 무전이생존기간 중앙값과 전체생존율(Overall Survival, OS) 상대위험비(Hazard Ratio, HR) 0.69(p=0.003)이라는 기록적인 수치를 제시한 것.

특히 이 연구는 압도적인 효능 차이로 인해 연구 중간 이중맹검이 풀려 위약군에 남아있던 환자들이 모두 뉴베카로 치료를 받았음에도 불구하고 생존기간의 이득을 확인, ARi를 활용한 nmCRPC 치료의 당위성을 역설하고 있다.

환자의 예후가 크게 악화되는 전이성으로 넘어가기 전에, 보다 적극적인 치료를 통해 환자의 삶의 질을 유지하고, 나아가 생존기간 향상까지 도모해야 한다는 것이 전문가들의 지적이다.

이와 관련, 의약뉴스는 서울대학교병원 비뇨의학과 곽철 교수(현 대한비뇨기종양학회 부회장)을 만나 nmCRPC 치료의 현실과 ARAMIS 연구의 의미를 조명했다.

▲ nmCPRC 분야에서 처음으로 무전이 생존기간(Metastatic Free Survival, MFS) 40개월, 위약군 대비 사망의 위험은 30% 이상 줄인 연구 결과가 NEJM(The New England Journal of Medicine)을 통해 공개돼 주목을 받고 있다. 2세대 ARi 뉴베카(성분명 다로루타마이드, 바이엘)가 ARAMIS 3상 임상의 중간 분석을 통해 40.4개월(위약군 18.4개월)에 이르는 무전이 생존기간 중앙값과 전체생존율(Overall Survival, OS) 상대위험비(Hazard Ratio, HR) 0.69(p=0.003)이라는 기록적인 수치를 제시한 것. 이와 관련, 의약뉴스는 서울대학교병원 비뇨의학과 곽철 교수(현 대한비뇨기종양학회 부회장)을 만나 nmCRPC 치료의 현실과 ARAMIS 연구의 의미를 조명했다.

◇순하다는 nmCPRC도 늦게 발견하면 위험하다
전립선암은 국내 암 발생률 7위(5.5%), 남성암 중에서는 4위(10.5%)로 질병 부담이 결코 적지 않다.

그럼에도 불구하고 대다수(90%)가 국소 병변(localized disease)상태로 진단되고, 수술이나 방사선 치료의 효과도 좋아서 ‘순한암’이나 ‘착한암’으로 불리기도 한다.

하지만, 전립선암 역시 질병이 진행하면서 생존율이 크게 떨어지기 때문에 조기 발견이 중요하다는 것이 곽 교수의 설명이다.

곽 교수는 “실제 외래에서 만나는 환자들이 오래 살 수 있는 암인지, 순한 암이 맞는지 물어본다”면서 “하지만 모든 암이 그렇듯 좋은 암은 없다”고 지적했다.

다만 “그래도 전립선암은 전이하지 않으면 오래 살 수 있다”면서 “얼마나 빨리 발견하느냐에 따라 예후가 달라질 수 있다”고 강조했다.

이어 “전립선암을 분류하는 기준인 글리슨 점수(gleason score)에 의하면, 평균적으로 6~7점 비율이 많고 8~10점 환자들도 있는데, 일반적으로 점수가 높을수록 예후가 좋지 않다”면서 “20~30년 전만해도 8점 이상 고위험군의 비율이 높았지만 최근에는 PSA(Prostate Specific Antigen, 전립선 특이항원)검사를 활용해 빨리 발견되는 경우가 많아 8점 이상의 고위험군 비율이 줄었다”고 전했다.

그럼에도 불구하고 “여전히 고위험군이 10~15%를 차지하고 있다”면서 “일부 환자는 6~7점이라도 빨리 발견하지 않으면 암이 진행돼 예후가 좋지 않을 수도 있다”고 역설했다.

◇비전이란 현대의학으로 전이를 발견하지 못한 것...적극적으로 치료해야
전립선암은 주로 국소병변 형태로 발견되지만, 비전이성 거세저항성 전립선암을 거쳐, 전이성 거세저항성 전립선암(metastatic Castration-Rssistant Prostate Cacncer, mCRPC)으로 진행하면서 치료가 어려워지고 생존율은 낮아진다.

특히 nmCPRC 환자의 1/3은 2년 이내에 전이성으로 진행하는데, 가장 흔하게 나타나는 뼈 전이시 5년 생존율은 3%로 크게 떨어진다.

이에 대해 곽 교수는 “처음부터 전이가 된 환자가 가장 예후가 좋지 않다”면서 “뼈에 전이된 4기 전립선암환자는 평균 여명이 3년 반에서 5년”이라고 지적했다.

이와 함께 “진단 시 덜 진행된 국소병변의 암은 주로 수술을 하고, 일부에서는 방사선 치료를 진행하지만, 치료를 잘 받아도 재발을 하고, 재발을 하면 골전이, 장기전이, 또는 PSA 수치가 올라간다”며 “이를 생화학적 재발이라 부르는데, 이때는 방사선을 추가로 진행하고 궁극적으로 호르몬치료를 병행할 가능성이 높다”고 설명했다.

또한 “처음에는 병소가 육안으로 확인되지 않아 보통 PSA 검사를 하는데, 호르몬 치료를 진행함에도 불구하고 PSA 수치가 올라가는 것을 ‘거세저항성’이라 한다”며 “호르몬에 저항하지만 특이하게 영상 검사에서 병소 발견이 되지 않고 증상이 없는 경우를 ‘비전이성 거세저항성 전립선암’이라 정의한다”고 부연했다.

이어 “현대의학에서는 미세한 발견이 어려워 전이 병기가 있는데도 발견을 하지 못하는 경우가 있다”면서 “이런 환자는 결국 전이로 진행할 가능성이 높기 때문에 (비전이 단계에서) 치료가 필요하다”고 강조했다.

특히 곽 교수는 “nmCRPC에서도 작은 병소가 발견되기도 한다”면서 “독일과 같은 유럽, 호주 등에서는 아직 우리나라에서는 허가 받지 않은 PSMA testing을 사용하는데, 영상검사가 첨단화 될수록 병소를 빨리 발견할 수 있으며, 전이가 있는 데도 놓치고 있을 수 있어 비전이성 단계에서부터 치료해 암이 커지는 것을 막는다”고 소개했다.

나아가 “이와 관련한 임상 연구도 나오고 있다”면서 “하지만, 우리나라에서는 보험이 되지 않아 치료를 진행하지 못하거나 비급여로 비싸게 치료받는 경우가 있다”고 토로했다.

◇ARAMIS, nmCPRC 여명 늘린 중요한 연구...최초로 무전이생존기간 40개월 넘어서
nmCRPC 환자에서 치료 효과를 입증한 가장 최신의 연구가 ARAMIS 임상 3상이다.

이 연구는 nmCRPC 환자에서 기존 표준요법인 안드로겐 박탈요법(Androgen Deprivation Therapy, ADT)에 뉴베카를 추가한 그룹 955명과 위약을 추가한 그룹 554명을 비교했다.

연구 중간 뉴베카의 압도적인 효능으로 인해 이중맹검이 풀리며 위약군에 남아있던 170명의 환자들도 뉴베카를 투약받았다.

뿐만 아니라 맹검이 풀리기 전 위약군에서 투약을 중단했던 환자들 중에서는 137명이 적어도 한 가지 이상의 다른 생명 연장 치료를 받는 등, 뉴베카가 위약군과의 차이를 입증하기 어려운 환경이 됐다.

그럼에도 불구하고 뉴베카는 위약군과 비교해 무전이생존기간과 전체생존기간을 크게 늘리는 등 의미 있는 결과를 도출했다.

곽 교수는 “nmCRPC 환자는 PSADT(PSA doubling time, 전립선 특이항원 배가시간)가 10개월 이하로 수치가 급격히 증가하는 환자와 PSADT 수치가 천천히 올라가는 국소성 환자로 나뉘어 지는데, ARAMIS에서는 이들을 모두를 포함해 뉴베카 + ADT 병용군과 위약 + ADT 병용군으로 나누어 비교하는 연구를 진행했다”고 소개했다.

이어 “연구결과, 뉴베카+ADT 병용군의 무전이생존기간(중앙값)은 40.4개월이었고, 위약군은 20.4개월로 굉장히 많은 차이가 났다”며 “이는 결국 뉴베카 + ADT 병용군이 여명을 늘릴 수 있다는 것을 의미하는 중요한 결과”라고 평가했다.

그 이유로 곽 교수는 “nmCRPC에서 가장 중요한 것은 무전이생존기간”이라며 “전체생존기간을 확인하기에는 추적기간이 짧기 때문에, 전이병소 여부로 생존기간을 예측할 수 있다”고 설명했다.

나아가 그는 “직접비교 연구(Head to Head Study)가 아니기 때문에 절대적인 비교는 어렵지만, 다른 연구보다 추적 기간이 더 짧았음에도 불구하고 국내에서 허가 받은 nmCRPC 치료제 중 뉴베카의 무전이 생존기간이 가장 길었다”고 강조했다.

여기에 더해 “뉴베카 + ADT 병용군과 위약 + ADT 병용군의 3년 생존율을 비교했을 때 사망률이 30% 이상 차이가 났다”면서 “즉, nmCRPC환자에서 뉴베카를 썼을 때 치료에 도움이 된다는 것이 입증된 셈”이라고 역설했다.

실제로 지난 10일, NEJM에 게재된 ARAMIS 연구 중간 분석의 중앙 추적 관찰 기간은 29.0개월로, 3년 시점에서 뉴베카군의 83%, 위약군에서는 77%의 환자가 생존해 있었다.

양 군 모두 4분의 3 이상의 환자가 3년 시점까지 생존해 있었지만, 뉴베카군의 사망위험이 31%(HR=0.69, p=0.003) 줄어 현저한 차이를 보였다는 것이 연구진의 설명이다.

뿐만 아니라, 또 다른 2차 평가변수인 통증 진행까지의 시간은 35%(HR=0.65, p<0.001), 첫 번째 세포독성항암제 사용까지의 시간은 42%(HR=0.58, p<0.01), 첫 번째 골증상 발현까지의 시간은 52%(HR=0.48, p=0.005)를 연장한 것으로 확인됐다.

여기에 더해 추가 탐색적 분석에서는 전립선암 관련 첫 침습적 시술까지의 시간(HR=0.42)과 후속 항암치료까지의 시간(HR=0.36)도 크게 연장한 것으로 나타났다.

이에 대해 곽 교수는 “ARAMIS에서 뉴베카는 통증 진행까지의 시간과 2차 치료(후속 치료)까지의 시간 등을 개선했다”면서 “이는 뉴베카가 nmCRPC 환자의 수명도 연장시키지만 통증 또는 수반될 수 있는 합병증까지 막을 수 있다는 것을 의미한다”고 설명했다.

이어 “요즘의 항암 치료는 수명 연장뿐만 아니라 아프지 않고 합병증 없이, 즉 삶의 질을 유지하면서 남은 기간 동안 가족들과 편안하게 지내는 것도 중요하다”고 2차 평가변수 개선에 의미를 부여했다.

▲ 곽철 교수는 “요즘의 항암 치료는 수명 연장뿐만 아니라 아프지 않고 합병증 없이, 즉 삶의 질을 유지하면서 남은 기간 동안 가족들과 편안하게 지내는 것도 중요하다”면서 생존기간은 물론 증상개선 효과까지 입증한 ARAMIS 연구에 의미를 부여했다. 이제 근거가 충분하게 쌓인 만큼, nmCPRC 환자에서도 ARi제제를 적극적으로 써야 한다는 설명이다.

◇뉴베카, 뇌 노출 농도 낮아 관련 이상반응 적어
2세대 ARi 뉴베카는 다른 ARi 들과 비교해 뇌에 노출되는 약물의 농도가 적다는 장점도 있다.

뇌혈관장벽(,Blood Brain Barrier, BBB)를 잘 통과하지 못하기 때문인데, 다른 암종과 달리 전립선암은 뇌전이가 극히 드물기 때문에 뇌혈관에 영향을 주지 않는 것이 오히려 더 장점이라는 게 곽 교수의 셜명이다.

그는 “다로루타마이드(뉴베카)나 엔잘루타마이드(제품명 엑스탄디, 아스텔라스), 아팔루타마이드(제품명 얼리다, 얀센)는 남성 호르몬을 차단하면서 암과 관련된 물질을 나오지 않게 한다는 점에서 메커니즘은 유사하다”면서 “하지만 합병증에서는 차이가 있다”고 밝혔다.

구체적으로 곽 교수는 “엔잘루타마이드는 적지만 발작이 사망으로 이어지기도 하며, 아팔루타마이드는 발작 가능성도 있지만 발진이 많이 생긴다”면서 “뉴베카의 장점은 이상반응이 적게 나타난다는 것으로, 특히 발작과 관련된 이상반응이 적다”고 설명했다.

이어 “뉴베카는 약물이 혈관을 통해 뇌까지 가지 않으니 이상반응을 줄일 수 있다”면서 “ 치료효과는 괜찮으면서 안전성도 좋으니 뉴베카에 유리한 점이 있다”고 의미를 부여했다.

◇nmCRPC 환자에 ARi 쓸 수 있는 보험 분위기 조성돼야
곽 교수는 이제 nmCRPC 환자에서 보다 나은 치료 결과를 기대할 수 있는 근거들이 쌓인 만큼, ARi에 대한 접근성을 높여야 한다고 역설했다.

특히 ARAMIS 연구에서 위약군의 환자들 중 다수가 뉴베카로 치료를 이어갔음에도 불구하고 생존기간에 이득을 보인 것은 뉴베카를 먼저써야 하는 당위성을 보여주는 것이란 설명이다.

그는 “항암화학요법(도세탁셀 등)은 효과가 있었지만 환자가 사망할 때까지 걸리는 시간은 몇 개월 차이에 불과했다”면서 “항암치료는 여명을 늘리는 것도 중요하지만 통증 없이 삶의 질을 잘 관리하는 것도 치료 목표인데, 항암화학요법은 구토, 탈모 등의 부작용이 심했다”고 지적했다.

반면 “뉴베카와 같은 표적 치료제는 먹는 약이고, 부작용이 항암화학요법보다 적은 편이기 때문에 전문의로서는 당연히 표적 치료제를 1차로 쓰고 싶다”면서 “항암 화학요법 후 뉴베카를 사용했을 때도 환자들의 여명을 유의하게 연장시켰다는 점에서 뉴베카가 치료 효과에 도움이 되는 것으로 볼 수 있다”고 강조했다.

구체적으로 그는 “뉴베카를 비전이성에 먼저 사용하고 후속약제로 항암 화학요법 및 다른 표적 치료제를 사용해도 전체생존기간을 유의하게 향상시킨다는 것이 ARAMIS 연구를 통해 입증됐다”면서 “뉴베카와 같은 계열의 약물을 제외하더라도 도세탁셀, 카바지탁셀과 같은 항암화학요법을 활용해서도 후속 치료를 이어갈 수 있기 때문에 전문의와 환자 입장에서는 (뉴베카와 같이) 이상반응 없는 편한 약을 비전이 단계에서 먼저 사용하는 것을 선호한다”고 역설했다.

반면 “전이성 단계에서 보면 (급여 기준에 따라) 표적 치료제로 치료한 후 항암 화학요법을 사용하고, 항암 화학요법에서 실패하면 다른 표적 치료제를 사용하고 있는데, 동일한 약제라 하더라도 후속 치료로 늦은 치료 차수에 사용하면 효과가 다소 떨어질 수 있다”고 지적했다.

이상반응이 적어 쓰기에 편하고, 삶의 질은 물론 생존기간까지 연장할 수 있는 치료제를 뒤로 미룰 이유가 없다는 의미다.

그러나 그는 “전립선암 환자에게 사용할 수 있는 치료 옵션은 많지만, 보험적용 여부에 따라 실제 사용 가능 여부는 차이가 있다”면서 “국내 의료체계에서 불편한 점은 치료 효과가 입증됐음에도 불구하고 비용 때문에 쓰지 못한다는 것”이라고 지적했다.

뿐만 아니라 “연구 측면에서도 효과는 있는데 실제 사용하지 못하니 데이터가 없어 학회에서 발표하는 데에도 어려운 점이 있다”며 “반면, 일본의 경우 우리나라와 본인부담금 차이는 있지만, FDA 승인을 받으면 바로 허가와 급여를 해주는 편이라 전문의로서 부럽기도 하다”고 토로했다.

▲ 곽 교수는 “비뇨의학과 중 종양을 보는 전문의는 대체로 비슷한 생각을 갖고 있을 것”이라면서 “(nmCRPC환자를 위한 ARi 제제의) 보험 분위기가 마련돼야 한다”고 역설했다.

특히 곽 교수는 "nmCRPC 환자도 PSA 수치가 올라가면 힘들어하고 받아들이기 어려워한다”면서 “때문에 뭔가 치료를 해줘야 하는데 현재는 이 질환에 허가된 약제가 비급여라 치료 비용 부담으로 인해 시도하지 못하는 경우가 많다”고 전했다.

이에 ARAMIS 연구 결과를 기회로 nmCRPC 환자의 치료 환경을 개선할 수 있는 환경을 조성해야 한다는 것이 곽 교수의 목소리다.

그는 “뉴베카가 좋은 기회”라며 “뉴베카와 같은 2세대 ARi를 앞당겨 비전이에서 사용했을 때 생존기간에 의미가 있을까 의문이었는데, ARAMIS 연구에서 위약 + ADT 병용군의 절반 이상(55%)도 나중에 뉴베카를 포함한 후속 치료를 시행했으며, 특히 뉴베카 + ADT 병용군으로 교차투약(cross-over)한 비율이 31%나 차지했음에도 불구하고 무진행생존율에 차이가 나는 것을 보면 먼저 쓰는 것이 도움된다”고 강조했다.

이어 “비뇨의학과 중 종양을 보는 전문의는 대체로 비슷한 생각을 갖고 있을 것”이라면서 “(nmCRPC환자를 위한 ARi 제제의) 보험 분위기가 마련돼야 한다”고 역설했다.

의약뉴스 송재훈 기자(sjh1182@newsmp.com) 다른기사 보기