“이제 심부전 입원 초기부터 엔트레스토를 써야 할 이유가 분명해졌다.”
PARADIGM-HF 임상을 통해 심부전 치료의 패러다임을 바꾼 엔트레스토(성분명 발사르탄/사쿠비트릴, 노바티스)가 또 하나의 영역을 개척했다.
만성 심부전 환자를 대상으로 진행했던 PARADIGM-HF 임상에 이어 급성 심부전 환자가 포함된 PIONEER-HF 임상을 통해 가장 위험한 입원 환자에서도 엔트레스토의 가치를 입증한 것.
심부전 환자의 입원 후 첫 1~2개월은 사망률이나 재발률이 가장 높은 시기일 뿐 아니라 환자의 예후에도 상당한 영향을 미치는 시기다.
다시 말해, ‘암보다 무섭다’는 심부전도 이제 초기부터 적극적인 약물 치료를 통해 사망률과 재발률을 크게 낮출 수 있게 됐다는 의미다.
이와 관련, 의약뉴스는 엔트레스토의 새로운 랜드 마크 연구인 PIONEER-HF의 책임 연구자인 미국 예일대학교 뉴헤븐병원 순환기내과 에릭 벨라즈퀴즈 교수를 만나 이 연구의 가치를 조명했다.
◇엔트레스토, 급성 심부전 환자에서 에날라프릴 대비 우월성 입증
엔트레스토는 안지오텐신 II 수용체 억제제(ARB)인 발사르탄과 네프릴리신 억제제 사쿠비트릴의 복합제다.
발사르탄이 안지오텐신 II 1형 수용체를 억제해 안지오텐신 II가 심혈관계통에 미치는 해로운 영향을 막고, 사쿠비트릴이 네프릴리신이라는 효소를 억제, 심장의 보호적인 신경호르몬 체계를 향상시키는 이중 작용을 통해 심부전의 위험을 줄인다.
허가 임상인 PARADIGM-HF를 통해 심부전 약물 치료의 유일한 대안으로 꼽히던 ACR 억제제(에날라프릴)를 뛰어넘으며 프로젝트명 그대로 심부전 치료의 패러다임을 바꾸어 놓았다.
최근에는 급성 심부전 환자를 포함한 고위험군을 대상으로 진행된 PIONEER-HF 임상을 통해 다시 한 번 에날라프릴을 뛰어넘으며 2연승을 거뒀다.
PIONEER-HF는 급성 심부전 이후 안정화된 심박출계수 감소 심부전 환자들을 대상으로 엔트레스토의 안전성 및 유효성을 평가하기 위해 진행됐다.
이와 관련 벨라즈퀴즈 교수는 “PIONEER-HF연구는 PARADIGM-HF 연구의 긍정적 결과 확인 후 추가 질문에 대한 답을 찾기 위해 설계됐다”면서 “PARADIGM-HF 연구는 표준 치료나 고용량 약제 등 사용으로 상태가 안정화된 만성 심부전 환자들을 대상으로 진행된 반면, PIONEER-HF 연구는 급성 심부전으로 입원한 환자 등 PARADIGM-HF 연구에서 제외 됐던 환자와 새롭게 심부전 진단을 받은 환자 등이 포함됐다”고 두 연구간 차이를 설명했다.
이어 “PIONEER-HF연구는 급성 심부전으로 좌심실 기능이 떨어져 있고, 입원 치료를 통해 급성기 후 안정화된 환자들을 대상으로 진행됐다”면서 “환자들은 급성 심부전으로 병원 내원 후 68시간 이내 임상에 등록됐다”고 소개했다.
PIONEER-HF의에서는 △NT-proBNP 수치 변화와 △ 안전성 및 내약성 △심부전으로 인한 입원이나 사망 등 총 세 가지 변수를 평가했다.
이 가운데 NT-proBNP와 관련, 벨라즈퀴즈 교수는 “심부전 중증도 및 예후 평가에 사용되는 바이오마커”라며 “PIONEER-HF 연구 결과, 엔트레스토 투여군의 NT-proBNP 수치는 에날라프릴 대비 29% 감소했다”고 소개했다.
특히 “치료 시작점(baseline) 대비 전체적인 NT-proBNP 감소는 에날라프릴 치료군이 약25%, 엔트레스토 치료군은 약 47%였다”면서 “일반적으로 NT-proBNP 감소가30% 정도 감소할 경우 임상적으로 매우 의미 있는 결과”라고 강조했다.
또한 “안전성의 경우 칼륨 수치 변화, 신장 기능 감소, 혈관 부종 및 저혈압 발생 네 가지를 주요하게 확인했는데, 연구 결과 두 치료군이 동등한 수준의 안전성을 보였다”며 “또 8주간 이상반응으로 인한 투약 중단 사례도 차이가 없었다”고 설명했다.
나아가 “환자들의 치료 부담 측면에서 심부전으로 인한 입원이나 사망 등이 발생하는 비율(Event Rate)을 확인한 결과, 엔트레스토 치료군의 Event rate는 에날라프릴 대비 약 46% 감소했다”며 “이는 통계적으로 매우 유의미한 수치로, 주로 심부전 환자의 재입원 감소를 통해 이뤄졌다”고 부연했다.
◇심부전 입원 초기 8주 치료로 안정화 후 27개월 치료 효과 거둬
PIONEER-HF 연구는 고위험 심부전 환자들도 엔트레스토를 통해 사망이나 재입원의 위험을 줄일 수 있게 됐다는 측면에서 의미가 있다는 평가다.
벨라즈퀴즈 교수는 “PARADIGM-HF 연구는 많은 환자를 살펴보면서 엔트레스토의 심부전 표준 치료제로의 가능성을 확인했지만 고위험군에 해당되는 급성 심부전으로 입원한 환자들은 포함되지 않았다”고 지적했다.
이에 “급성 심부전으로 입원한 환자들을 포함한 PIONEER-HF 연구에서는 엔트레스토로 8주 간 치료를 진행했고, 안정화된 환자를 27개월 치료한 것에 못지 않은 사망 및 입원 감소 효과를 확인했다”면서 “이 연구 결과를 통해 엔트레스토를 급성 심부전으로 입원한 환자, 즉 가장 상태가 심각한 환자들의 안정화 직후 바로 투여해도 좋다는 사실을 확인했고, 안정화 된 환자에서 2년 이상 사용한 효과를 8주 내에 확인했다”고 설명했다.
이어 “PIONEER-HF 연구의 가장 중요한 시사점 중 하나는 엔트레스토를 급성 심부전 입원 후 안정화된 환자에서 조기에 사용해도 된다는 사실을 확인했다는 것”이라며 “또 이번 연구를 통해 엔트레스토가 추후 심부전으로 인한 입원 재발을 감소시켜 장기적으로 꾸준히 사용할 수 있는 치료제라는 사실 역시 확인했다”고 의미를 부여했다.
뿐만 아니라 “엔트레스토는 기존에 심부전 치료제를 복용하지 않은 환자, 즉 새롭게 심부전을 진단 받은 환자에서도 심부전 진단을 받고 골든 스탠다드(Golden Standard) 치료를 받은 환자들 못지 않은 좋은 결과를 보였다”면서 “이를 통해 엔트레스토가 어떤 단계의 심부전 환자이든, 이전에 어떤 치료제를 복용했든 관계없이 효과적인 치료제임을 알 수 있다”고 강조했다.
◇뒤늦게 엔트레스토 사용해도 NT-proBNP 감소...Event Rate 차이는 못 줄여
지난 3월, 미국 뉴올리언스에서 개최된 `미국심장학회(American College of Cardiology, ACC 2019)`에서는 PIONEER-HF의 추가 데이터가 공개됐다.
이 데이터는 PIONEER-HF 임상에서 에날라프릴 군에 포함됐던 환자들을 첫 투약기간(8주) 이후 엔트레스토로 전환해 4주간 추가 진행한 연구 결과로, 이들 역시 초기부터 엔트레스토를 투약한 환자들 못지않게 NT-proBNP가 감소한 것으로 나타나 주목을 받았다.
그러나 뒤늦게 엔트레스토를 투약한 환자들이 초기부터 엔트레스토를 복용한 환자들 못지 않게 NT-proBNP가 감소했다 하더라도 초기 투약기간의 차이로 인해 Event rate의 차이는 줄일 수 없었다는 것이 벨라즈퀴즈 교수의 지적이다.
다시 말해, 초기부터 에날라프릴이 아닌 엔트레스토를 복용해야 하는 이유가 PIONEER-HF 추가 데이터를 통해 확인됐다는 것이 그의 설명이다.
벨라즈퀴즈 교수는 우선 “PIONEER-HF 연구의 경우, 첫 8주 간은 이중 맹검(Double-Blind), 이중 위약(Double-Dummy) 방식으로 진행됐다”면서 “임상 참여자들은 첫 8주 간 엔트레스토와 에날라프릴군으로 배정돼 치료를 진행했고, 이후 치료를 중단하고 36시간 동안 휴약기를 가진 후 모두 엔트레스토 치료군으로 전환해 오픈 라벨(Open-Label) 방식으로 4주 간 추가 연구를 진행했다”고 소개했다.
또한 이처럼 연구를 설계한 이유에 대해서는 “심부전으로 입원 했을 때부터 엔트레스토를 복용한 환자와 에날라프릴 등을 복용 후 엔트레스토로 스위칭한 환자에서의 치료 효과와 안전성 차이를 확인하기 위해서였다”고 설명했다.
이어 “연구 결과는 매우 흥미로웠다”면서 “에날라프릴 복용 후 엔트레스토로 스위칭한 경우 우려할 만한 안전성 문제는 없었으며, 또 처음부터 엔트레스토 치료를 한 환자군은 NT-proBNP 수치가 지속적으로 감소했고, 에날라프릴 복용 후 엔트레스토로 스위칭한 환자군은 스위칭 후 NT-proBNP 수치의 감소 속도가 2배 이상 빨랐는데, 12주 후에는 두 치료군의 NT-proBNP 수치가 유사했다”고 전했다.
그러나 “NT-proBNP 감소 정도는 두 치료군이 유사했지만, Event rate의 경우 처음부터 엔트레스토를 투여한 환자군과 에날라프릴 등 다른 치료제 투여 후 엔트레스토로 스위칭한 환자군의 차이가 컸고 격차도 줄어들지 않았다”면서 “이것이 입원 초기부터 다른 치료제가 아닌 엔트레스토를 사용해야 하는 이유”라고 강조했다.
◇심부전 입원 초기부터 엔트레스토 사용해야
벨라즈퀴즈 교수는 에날라프릴 투약군의 환자들의 NT-proBNP 수치가 엔트레스토로 전환한 후 빠르게 엔트레스토 투약군의 환자들을 따라 붙었음에도 Event rate 차이를 줄이진 못한 이유가 그만큼 급성기 심부전 환자의 이벤트 발생률이 높기 때문이라고 설명했다.
그는 “엔트레스토로 스위칭 한 후 Event rate는 평행을 이뤘지만 고위험군에 해당되는 입원 후 첫 8주 동안 에날라프릴군에서 발생한 Event rate가 너무 높아 간격이 좁아지지 못한 것”이라며 “이러한 문제를 해결하기 위해서는 초기부터 엔트레스토를 사용해야 한다”고 거듭 강조했다.
특히 “미국의 경우 심부전으로 입원 후 첫 30~60일은 기간 내 사망률이 10%, 심부전 재발 확률이 25% 이상으로 환자의 추후 예후에 매우 큰 영향을 미치는 기간”이라며 “한국도 비슷할 것”이라고 지적했다.
이어 “의사가 된 이래로 엔트레스토가 등장하기 전까지는 이 기간 안에 사망 혹은 재발을 유의하게 감소시킬 수 있는 방법이 없었다”면서 “이러한 상황에서 새로운 치료 수단을 얻게 된 것은 매우 희망적이고 기쁜 일”이라고 의미를 부여했다.
뿐만 아니라 “환자가 심부전으로 병원을 찾았다는 것은 신규 진단 환자이거나 기존 치료제가 효과가 없는 경우이기 때문에 이 시기를 효과적으로 활용하는 것이 필요하다”며 “일반적으로 의사나 환자들은 치료법 혹은 치료 접근을 바꾸는 것을 반기지 않기 때문에 문제가 있어서 병원을 찾아온 시기를 기회로 삼고, 환자에게 적절한 설명을 하고 보다 치료 효과가 높은 치료제로 전환하는 것이 중요하다”고 역설했다.
또한 “앞에서도 언급했듯 8주 간 PIONEER-HF 연구를 통해 얻은 결과와 27개월 간 진행한 PARADIGM-HF 연구 결과는 매우 유사하다”며 “즉, 보다 고위험군에 해당되는 환자들을 고위험 기간 동안 제대로 치료할 경우 절대 위험(Absolute Risk)의 감소 정도가 27개월 간 좀 더 안정화된 만성 심부전 환자들을 대상으로 확인한 결과에 못지않았다는 의미”라고 강조했다.
이에 “PIONEER-HF 연구는 중요한 시기에 적절한 치료를 하는 것이 얼마나 중요한지를 잘 보여주는 연구이며, 초기에 엔트레스토를 사용하는 것에 대한 충분한 설득력을 주는 데이터”라고 목소리를 높였다.
특히 벨라즈퀴즈 교수는, 미국의 경우 정부차원에서 보다 적극적으로 심부전을 관리할 수 있도록 의료기관들을 독려하고 있어 PIONEER-HF가 적지 않은 영향을 미칠 것으로 내다봤다.
이미 심부전 진료 가이드라인에도 PIONEER-HF 연구결과를 반영하기 위한 작업에 돌입했다는 설명이다.
그는 “미국에서는 의료 보험 시스템인 메디케어를 통해 급여를 받고 있는 환자 중 가장 흔한 입원 원인이 심부전이고, 심부전 및 심부전으로 인한 입원으로 인해 가장 많은 의료비를 지출하기 때문에 이에 대해 많은 관심을 가지고 있었다”면서 “실제 정부에서는 적절한 방법으로 심부전 치료를 하지 않아 재입원하게 되는 경우 해당 병원에 패널티를 부과하는 시스템을 구축하기도 했다”고 소개했다.
이어 “이러한 이유로 의료진들 사이에서도 심부전으로 인한 재입원을 줄이기 위한 많은 노력과 동기 부여가 있었다”며 “그래서 이번 임상 발표가 더 반갑고 의미 있다”고 평가했다.
다만 “이번 데이터는 11월에 발표됐기 때문에 이로 인해 어느 정도의 효과가 있었는지에 대해서는 좀 더 지켜봐야 할 것”이라고 전했다.
아울러 심부전 진료 가이드라인과 관련해서는 “관련 위원회에서 가이드라인 개정 전 급성 심부전 입원 후 안정화된 환자에서의 엔트레스토 사용에 대한 지침(consensus document) 초안을 완성 및 공개했고, 현재 코멘트를 받는 과정을 거치고 있다”며 “지침의 내용에는 급성 심부전으로 입원한 환자의 초기 단계부터 엔트레스토를 사용할 것을 강력하게 권고하는 문구가 포함돼 있다”고 소개했다.
그러나 “공식 가이드라인 개정까지는 시간이 좀 소요될 것”이라며 “구체적 시기는 추후 상황을 확인해봐야 할 것 같다”고 밝혔다.
◇심박출계수 보존 심부전 환자에도 기대감
한편, 벨라즈퀴즈 교수는 엔트레스토가 PARADIGM-HF에 이어 PIONEER-HF를 통해 심부전 치료에 획기적인 변화를 가져오고 있지만, 여전히 풀어야 할 숙제가 있다고 지적했다.
이미 확립된 데이터들을 두고 굳이 심부전 치료에 있어 엔트레스토의 효과를 재입증할 필요는 없겠지만, 아직 완전하게 밝혀지지 않은 기전과 심박출계수 보전 심부전(HFpEF) 환자에서의 효과도 확인해야 할 필요가 있다는 지적이다.
일단 그는 “PARADIGM-HF 혹은 PIONEER-HF 연구 등과 같이 특정한 환자군에 치료제 효과를 확인하는 대규모 연구는 기존 결과가 워낙 설득력이 있어 다시 진행되지는 않을 것”이라고 확신했다.
그러나 “기존에 진행된 연구들은 심박출계수 감소 심부전(HFrEF) 환자가 대상이었다”면서 “현재 심박출계수 보존 심부전 환자들에게 엔트레스토가 어떻게 작용할지를 확인하는 연구가 진행되고 있아 결과에 대한 많은 기대를 하고 있으며, 연구 결과는 1년 내 발표될 것으로 보인다”고 전했다.
이어 “엔트레스토의 기전에 대한 심도 깊은 이해를 위한 연구도 기대하고 있다”며 “몇 달 후 1000여 명의 환자를 대상으로 1년 간 엔트레스토 치료 후 심장 및 바이오마커에 어떤 변화가 있는지를 추적 관찰한 PROVE-HF 연구 결과가 발표될 예정인데, 이 연구 결과를 통해 엔트레스토의 기전에 대해 좀 더 깊게 이해할 수 있을 것”이라고 기대를 밝혔다.
◇엔트레스토, 심부전 치료의 Backbone이 될 것
끝으로 그는 심부전 분야에서 최근 주목을 받고 있는 SGLT-2 억제제에 대한 기대감을 전하면서도 엔트레스토를 넘어서지는 못할 것으로 전망했다.
심장학계의 기대처럼 SGLT-2 억제제가 당뇨병을 넘어 심부전 영역으로 넘어온다 하더라도 엔트레스토가 심부전 치료의 Backbone이 될 것이란 분석이다.
벨라즈퀴즈 교수는 “지난 20여년간 심부전 치료에 유의미한 영향을 미치는 치료제가 거의 등장하지 않았기 때문에 SGLT-2 억제제의 심부전 치료제로의 가능성에 대해 기대하고 있다”면서도 “하지만 SGLT-2 억제제가 심부전 치료에 효과가 있더라도 엔트레스토가 효과를 발휘하는 기전과 차이가 있을 것”이라고 지적했다.
특히 “두 치료제가 각 치료제의 위험(Risk)를 증가시킬 수도 있기 때문에 SGLT-2 억제제가 심부전 치료제로 효과가 입증되더라도 엔트레스토와 함께 사용할 경우 안전성과 관련된 연구가 반드시 선행되어야 할 것”이라고 전제했다.
나아가 “SGLT-2 억제제의 효과가 입증된다고 해도 지금까지의 임상 결과를 봤을 땐 엔트레스토의 치료 효과가 뛰어나기 때문에 엔트레스토를 기본(backbone)으로 사용하고 SGLT-2 억제제를 추가해 사용하게 될 것”이라며 “하지만 관련해서는 추가 연구가 많이 필요한 상황”이라고 덧붙였다.
