당뇨병 치료제 TZD(Thiazolidinedione)가 다시 한 번 주목을 받고 있다.
TZD는 핵전사인자인 PPAR-γ(peroxisome-proliferator-activated receptor-γ)의 선택적 리간드로 간의 인슐린 민감성을 높이고 간 내 지방량을 줄여 혈당생성을 억제하는 제2형 당뇨병 치료제다.
특히 죽상동맥경화증과 심혈관질환 위험인자들에 다면발현효과를 발휘하는 것으로 알려져 당뇨병 치료의 궁극적인 목적인 ‘심혈관질환’ 예방에 기여할 수 있을 것이란 기대를 받아왔다.
이러한 기전을 바탕으로 2000년 출시이후 10년간 화려한 조명 속에 주목을 받았던 TZD지만, 아반디아(성분명 로지글리타존, GSK) 퇴출이후에는 다시 10년간 철저하게 외면을 받았던 치료제이기도 하다.
2007년, 클리블랜드클리닉 니센 박사팀이 아반디아가 오히려 심혈관질환의 위험을 높인다는 메타분석 결과를 발표, TZD를 암흑기로 몰아넣었다.
오랜 연구 끝에 오명을 벗어내긴 했지만, 니센 박사가 낸 생채기는 이미 TZD 계열에 지울 수 없는 낙인이 됐다.
뿐만 아니라 니센 박사의 발표 이후 아반디아가 퇴출에 이르는 사이, DPP-4억제제가 시장을 장악했고, 이후 SLGT-2 억제제까지 심혈관질환 보호효과를 입증하며 강력한 맞수로 떠올라 TZD의 존재감은 더욱 약해졌다.
이 가운데 최근 변화의 흐름이 나타나고 있다. 액토스(성분명 피오글리타존, 다케다)가 PROactive에 이어 IRIS 연구를 통해 항죽상동맥경화효과에 의한 심혈관질환 예방효과를 입증하면서 TZD에 대한 재평가가 필요하다는 목소리가 커지고 있는 것.
여기에 더해 최근에는 SGLT-2억제제의 3제 병용요법에 대한 급여 확대 움직임이 나타나고 있어 가장 이상적인 조합 가운데 하나로 TZD가 조명을 받고 있다.
이에 의약뉴스는 액토스의 주요 임상연구 중 하나인 Tosca.it 연구를 주도한 이탈리아 피사대학교 의과대학 스테파노 델 프라토 교수와 대한당뇨병학회 기획이사 겸 대한내분비학회 학술이사인 고려대학교 안암병원 김신곤 교수를 만나 TZD의 가치를 재조명했다.
◇제2형 당뇨병은 복잡한 질병...단일제로는 해결 불가
델 프라토 교수는 TZD의 가치를 조명하기에 앞서 제2형 당뇨병이 상당히 복잡한 질병이라는 점을 강조했다.
다양한 원인, 다양한 기전에 의해 발생하는 질병인 만큼 한 가지 약제로 극복하기에는 한계가 있다는 지적이다.
그는 “먼저, 오랜 기간 제2형 당뇨병이 비교적 간단한 질병이라고 생각했었지만, 사실 그렇지 않다”면서 “당뇨병에는 다양한 발병 원인이 있는데, 식이를 제대로 신경 쓰지 않거나 또는 운동을 많이 하지 않아서 등 다양한 발병 원인들로 인해 고혈당증(hyperglycemia)과 당뇨병이 발생하며, 이는 이후 환자들에게 미세혈관이나 대혈관에 대단히 큰 위험이 될 수 있는 합병증으로 이어지게 된다”고 전제했다.
이어 “보통 당뇨병이라 하면 경증 정도의 고혈당증부터 시작되는데, 발병 원인들을 살펴보면 여러 가지 원인들이 공존하고 있다”며 “과거에는 당뇨병의 발병 원인 자체가 베타 세포에서의 인슐린 분비능 이상 혹은 인슐린 저항성이라고 간단하게 생각했었지만, 이제 여러 가지 기전이 같이 작용하고 있다는 사실이 밝혀졌다”고 강조했다.
실제로 그는 “20~30년 전까지 인슐린, 설포닐유레아, 메트포르민 정도밖에 당뇨병 치료제로 사용할 수 없었다”면서 “비구아나이드계(Biguanides)도 오랫동안 사용했었으나 작용 기전에 대해 실제로 잘 이해하지 못하는 상황이었고, 베타 세포의 수용체에 작용하는 제제, 인슐린 말초 세포, 간 쪽에 작용하는 메트포르민 정도만 발견됐었다”고 설명했다.
그러나 “요즘 당뇨병의 발병 기전 또는 치료에 관계돼 있는 장, 신장, 간, 근육, 지방세포, 뇌 등 다양한 장기들이 당뇨병의 발병과 치료에 모두 연관 있다는 사실이 밝혀지고 있다”며서 “다시 말하자면 이런 각각의 요소들이 당뇨병 치료에 있어 대상이 될 수 있다는 것”이라고 부연했다.
이어 “고혈당증에 이렇게 다양한 발병 기전이 작용한다는 것을 고려했을 때, 단일 제제가 모든 것들을 해결할 수는 없다”면서 “하나 이상의 기전을 같이 해결하게 될 때 혈당 강하 효과는 더욱 높아질 수 있고, 강하된 혈당을 잘 유지하는 것은 혈당 조절(control)을 유지하는 데도 도움이 될 수 있다”고 강조했다.
◇최적의 조합을 찾아야 하는 당뇨병, 심혈관계보호효과도 고려해야
이에 따라 당뇨병을 효과적으로 제어하기 위해서는 대상(환자)에 맞는 최적의 조합을 찾아내야 한다는 것이 그의 설명이다.
이와 관련, 델 프라토 교수는 “가장 중요한 것은 약제를 조합(combination)할 때 조합의 대상들을 어떻게 선별하느냐와 고혈당증 환자의 원인을 찾아 이에 대한 가장 최적의 조합을 찾아내는 것”이라며 “즉 보완적인 기전들을 같이 조합하는 것”이라고 강조했다.
특히 델프라토 교수는 최근 액토스를 비롯해 다양한 약제들이 심혈관계 안전성에서 나아가 심혈관 보호효과를 입증하고 있는 만큼, 약제를 조합하는 데 있어 이에 대한 고려도 필요하다고 주문했다.
그는 “당뇨병 조절에 있어서는 단순히 혈당을 강하하는 것 뿐 아니라 동시에 추가적인 이점들, 즉 심혈관계 보호 효과도 함께 고려해야 한다”면서 “여기에서 피오글리타존(액토스)의 역할이 중요하다”고 밝혔다.
그 이유로 그는 “피오글리타존은 다른 글리타존 제제들처럼 지속적으로 혈당에 대한 조절 효과를 발휘할 수 있다”면서 “뿐만 아니라 피오글리타존은 PROactive 연구에서도 밝혀진 바와 같이 대단히 효과적인(effective) 항죽상동맥경화의 작용들을 갖고 있다”고 설명했다.
또한 “약제 조합에 있어 효능(efficacy)을 고려하는 것은 한 측면이고 동시에 안전성(safety)도 함께 고려해야 한다”며 “약물에 대해 밝혀진 안전성 데이터(safety data)를 바탕으로 환자가 가지고 있는 개별적인 요구(needs)를 반영해 조합을 찾을 필요가 있다”고 지적했다.
예를 들어 “피오글리타존의 경우, 특히 인슐린에 대해 저항성(resistant) 있는 환자에게 좋은 옵션이 될 수 있고 반면에 심부전에 대해서는 금기 내용들을 고려해야 한다”며 “국가별로 조금씩 차이가 있을 수 있겠지만 10~13개의 다른 계열들이 항 혈당제제로 사용되고 있어 굉장히 여러 가지 조합의 2제, 3제 조합이 나올 수 있는 만큼, 적절한 환자에게 가장 최상의 조합을 찾아내는 것이 의료진의 역할”이라고 강조했다.
이어 “내가 전하고자 하는 메시지는 하나로 딱 규정할 수 있는 조합이 있다는 것이 아니라, 환자들의 요구(needs)에 맞는 가장 좋은 조합을 고려해야 한다는 것”이라고 부연했다.
◇과대평가 받다 과소평가 받는 TZD, 정당하게 재평가해야
이처럼 다양한 장점을 가지고 있는 치료제임에도 불구하고, 여전히 TZD에 대해서는 적지 않은 논란이 있다.
인슐린 저항성 개선, 췌장 베타세포 보호 등 TZD 만의 장점에도 불구하고, 마른 체형의 당뇨병 환자가 많은 국내 현실에는 쓰임새가 적다는 지적도 있다.
그러나 김신곤 교수는 이제 우리나라도 비(非)비만형 당뇨병 환자가 많다고 말할 수 없는 상황이라고 지적했다.
그 이유로 김 교수는 “우리나라 데이터를 보면 최근 10년 동안 상당히 변화했다”면서 “실제로 최근 대한당뇨병학회에서 만든 팩트 시트를 보면, 비만 환자가 전체 당뇨 환자의 50%를 넘었고(체중이 BMI 25 이상을 비만으로 규정), 복부 비만의 비율도 전체 당뇨병 환자의 60%를 육박하는 것으로 나왔다”고 강조했다.
오히려 엄밀한 의미에서 당뇨병 치료의 궁극적인 목표인 죽상동맥경화 개선을 통해 심혈관질환을 줄인 약제는 TZD가 유일한 만큼, 재평가가 필요하다는 지적이다.
그는 “TZD는 사실 한 시대를 풍미했던 약”이라며 “과거에는 조금 과대평가됐다가, 아반디아로 촉발된 안전성 이슈로 인해 그 이후에는 과소평가돼 지나치게 사용되지 않는 모습을 보이는데, 우리나라만 그런 것은 아니다”라고 소개했다.
그러나 “최근 데이터를 보면 오히려 정당하게 TZD를 재평가해야 할 것”이라면서 “피오글리타존의 경우 PROactive 연구와 당뇨병이 없는 환자들을 대상으로 진행된 IRIS 연구에서 분명하게 죽상동맥경화성 질환을 예방해 심혈관계의 이점(benefit)을 보여줬기 때문에, 다시 살펴봐야(revisit)한다”고 목소리를 높였다.
반면 “최근 SGLT-2 억제제의 EMPA-REG, CANVAS 등 여러 임상 연구들에서 심혈관계에 좋은 결과들을 보여줬지만, 이는 엄밀하게 말하자면 죽상동맥경화를 좋게 해 얻어진 결과는 아니다”라며 “소위 말하는 죽상동맥경화가 개선되서, 다른 말로 얘기하자면 심근경색증(MI)이나 뇌졸중(stroke)이 줄어서가 아니라 체내 체액이 감소하여 심부전(heart failure)이 감소된 것으로, 이는 완전 다른 매커니즘”이라고 지적했다.
◇TZD, SGLT-2 억제제와 상호보완적으로 작용하는 이상적 조합
TZD와 SGLT-2 억제제가 모두 심혈관계 보효효과를 입증했지만, 서로 다른 매커니즘으로 작용하고 있는 만큼 두 약제가 이상적인 조합이 될 수 있을 것이란 평가다.
김 교수는 “글리타존은 과거에 심혈관계 보효효과를 증명했고 최근에는 IRIS 연구를 통해 항죽상동맥경화 완화효과까지 증명했는데, SGLT-2 제제의 매커니즘은 다른 심혈관계의 이점을 보여줘 두 가지 조합으로 이점을 얻을 수 있을 것”이라고 전망했다.
이에 델 프라토 교수는 “실제로 SGLT-2 억제제 기전과 피오글리타존의 조합을 보면 특히나 심혈관 부분에서 상호 보완적인 조합”이라고 평가했다.
그 이유로 그는 “피오글리타존은 앞서 PROactive 연구에서 본 것과 같이, 항죽상동맥경화증에 대한 우수한 데이터와 효과를 보여주고 있고 글루코스에 대한 사용, 지질 프로파일(profile)의 개선, 혈압 개선, 항염증작용이나 산화 스트레스, 일부 혈관에 대한 기능 활성화 등 다양한 측면에서 기여하고 있다는 것을 알 수 있다”면서 “뿐만 아니라 시간이 경과함에 따라 심혈관계 사건(event)의 감소도 지속적으로 큰 폭으로 나타나는 것을 볼 수 있다”고 소개했다.
또한 “SGLT-2 억제제의 기전을 살펴보면, 항죽상동맥경화와는 또 다른 독립적인 기전으로 작용한다”면서 “베타 세포를 보호하면서 심혈관계도 같이 보호하려는 목표를 볼 때, 제 2형 당뇨병 환자들의 조절을 위해 이 조합이 상호 보완적으로 작용할 수 있다”고 설명했다.
뿐만 아니라 “피오글리타존과 SGLT-2 억제제를 병용하는 것은 실제 피오글리타존이 가진 이상반응을 줄이는 데에도 기여할 수 있는 상호보완적인 조합”이라며 “피오글리타존을 사용하면 체액저류(Fluid Retention)가 증가할 수 있지만 SGLT-2가 지닌 이뇨 작용으로 인해 보완적으로 감소할 수 있고, 피오글리타존에 나타날 수 있는 체중 증가가 SGLT-2 억제제 기전으로 인해 보완될 수도 있다”고 부연했다.
이에 따라 “이 조합은 이론적으로도 합리적”이라며 “초기(initial) 데이터를 봐도 환자들의 임상 반응 역시 상당히 좋은 것으로 나타나고 있고, 또한 심혈관계 위험 감소효과도 빠르게 나타나고 있어 구체적인 임상을 통해 확인해볼 가치가 있다”고 덧붙였다.
◇DPP-4 억제제, CKD 위험 있는 환자에는 TZD 조합이 더 이상적
국내에서 가장 널리 쓰이고 있는 DPP-4 억제제와의 조합에 있어서도 TZD는 가치가 있다는 평가다.
김 교수는 “이론적으로 말하자면, DPP-4 억제제는 인슐린 분비 촉진제(Insulin secretagogue)로 델타 세포, 알파 세포, GLP-1에 작용하고, 글리타존 약제는 인슐린 반응개선제(Insulin sensitizer)로 작용하기 때문에 인슐린 분비 촉진제(Insulin secretagogue)와 인슐린 반응개선제(Insulin sensitizer)의 조합은 이론적으로 좋은 조합일 수 있다”고 그 이유를 설명했다.
또한 “DPP-4 억제제는 심혈관계 결과에서 우월성(superiority)를 증명하진 못했지만 안전성은 증명한 약제”라며 “그래서 현재까지 나와있는 약제 중에 심혈관계(CV) 이점을 보여주는 글리타존과 심혈관계 안전성을 보여주는 DPP-4 억제제는 이점이 될 수 있는 조합”이라고 평가했다.
다만, 같은 의미에서 심혈관계 안전성을 입증한 SGLT-2 억제제 역시 DPP-4 억제제와 효과적인 조합이 될 수 있는데, 약제의 선택은 역시 환자의 상황을 고려해야 한다는 것이 그의 설명이다.
그는 “DPP-4 억제제에 SGLT-2 억제제 또는 TZD 약제를 추가할 것인지는 델 프라토 교수님이 말씀하신 대로 적합한 환자를 선택하는 것이 중요하다”며 “예를 들어 기존에 이미 심혈관계 질환을 앓고 있는 사람은 두 가지 조합을 모두 고려할 수 있지만 심부전(heart failure)이 있는 환자는 SGLT-2 억제제 조합이 더욱 유리하고, 반면 높은 만성신장질환(CKD) 위험이 있으면 SGLT-2 억제제 보다는 글리타존 계열이 용량 제한이 없이 사용할 수 있어 좋은 조합이 된다”고 설명했다.
또한 “죽상동맥경화증에 위험이 높거나 나이가 많은 환자에게는 SGLT-2 억제제가 주저되는 조합이 될 수 있어 이 경우에는 피오글리타존이 고려될 수 있는 조합”이라며 “결국 특정 조합이 최상이라고 할 수 없고 적합한 환자에게 맞는 조합으로 다양하게 고려해야 한다”고 강조했다.
◇로지글리타존 논란, Tosca.it으로 벗어나...SU대비 저혈당↓ㆍCV 안전성↑
한편, 니센 박사의 아반디아 연구로 촉발된 TZD의 안전성 우려는 GSK의 Record 데이터를 비롯한 다양한 연구들로 상쇄됐다.
델 프라토 교수가 주요 저자로 참여한 Tosca.it 연구도 그 가운데 하나다. 이 연구는 이탈리아 의학당국에서 진행했던 연구로, 제약사의 후원 없이 별개로 진행된 독립연구다.
메트포르민을 단독으로 사용했지만 혈당조절에 실패한 환자들을 대상으로 피오글리타존 추가(add on)군과 설포닐유레아 추가군으로 무작위 배정해 진행한 이 연구에서는 혈당 조절에 대한 효능과 심혈관계에 대한 사건을 평가지표로 설정했다.
이와 관련 델 프라토 교수는 “Tosca.it 연구는 실질적인 Real-world 데이터라고 보면 되는데 설포닐유레아제제는 어떤 것이라도 사용할 수 있었다”면서 “실제로 글리클라지드(gliclazide)와 글리메피리드(glimepiride)가 가장 많았고, 글리벤클라마이드(glibenclamide)가 조금 적었다”고 소개했다.
또한 “환자들의 특성이 유병기간이 8년으로 비교적 짧은 편이었고 혈당조절도 초기부터 잘되는 환자들이었다”면서 “당화혈색소가 7.7% 정도로 잘 컨트롤이 되는 환자들이었고 심혈관계 위험도 굉장히 낮은 편이어서 참여군의 11%만이 이전에 심혈관계 이력을 가지고 있는 환자들이었다”고 설명했다.
최근에 진행된 대규모 심혈관계 관련 임상연구에서 심혈관계 이력을 가진 환자들의 비중이 64%~70% 정도임을 감안하면, Tosca.it 연구에서는 이들의 비중이 상당히 적었다는 설명이다.
그는 “연구 결과, 당화혈색소를 낮추는데 있어서 피오글리타존군이 더 나은 결과를 보였는데, 차이가 크진 않았지만 통계적으로 충분히 유의했으며, 당화혈색소가 시간이 경과하면서 다시 상승하지 않는가에 대해서도 설포닐유레아군보다 피오글리타존군에서 상승률이 훨씬 적었다”면서 “즉 당화혈색소 조절에 있어서도 지속성이 잘 입증이 된 것”이라고 설명했다.
또한 “세 번째로 구제요법으로 인슐린을 사용하게 된 환자의 수도 피오글리타존군이 설포닐유레아군보다 훨씬 적은 것으로 나타났다”면서 “치료 실패 시점까지 걸리는 시간도 피오글리타존이 훨씬 더 길었다”고 소개했다.
이에 “TZD 계열 약물인 로시글리타존과 관련된 과거의 논란들이 초기 당뇨병 환자들을 대상으로 한 Tosca.it 연구 결과를 보면서 다른 설명을 할 수 있게 됐다”고 의미를 부여했다.
나아가 “결과 분석을 ITT(insulin tolerance test)에 대한 분석, OTT(On Treatment test)에 대한 분석으로 나누어 말씀 드리면, 먼저 ITT분석은 CV 위험과 관련해 1차적인 예방을 시사했다고 볼 수 있다”며 “다른 대규모 CV임상 결과는 2차적인 예방을 보여주지만 이번 Tosca.it 연구를 통해서 1차적인 예방까지 시사하고 있는 것을 알 수 있다”고 강조했다.
뿐만 아니라 “OTT분석, 즉 실제로 치료를 끝까지 받았던 환자를 보면 죽상동맥경화성의 사건도 유의하게 감소한 것을 알 수 있는데, 확정적인 것은 아니지만 경향을 제시했다고 할 수 있다”면서 “확언적인 데이터는 아니었지만 잠재적으로 심혈관계에 대해서 예방 신호(Protective signal)가 있다는 것을 보여주었고, 혈당조절에 대한 효능에 있어서도 충분한 정보를 제공한 연구”라고 평가했다.
여기에 더해 “안전성과 관련해서도 심각하게 우려가 되는 점은 없었다”면서 “심부전이나 골절, 암 등에 대해서도 균형이 깨지는 데이터 경향이 나타나지 않았으며, Tosca.it 연구를 시작하면서 우려됐던 방광암에 있어서도 피오글리타존의 사용과 상관관계가 있지 않을까 했지만 데이터 분석결과 그러한 시그널은 없었다”고 밝혔다.
◇인슐린 감작작용 가진 유일한 제제 TZD, 막연한 우려 떨쳐내야
인터뷰를 마무리하며 두 교수는 과거 TZD만이 가진 인슐린 감수성 개선(감작) 효과를 강조하면서 TZD에 대한 막연한 반감을 떨쳐낼 것을 당부했다.
먼저 델 프라토 교수는 “진료 시간이 너무 부족해 가장 손쉬운 방법으로 접근할 수도 있지만, 그것이 가장 바람직한 방법은 아니다”라며 “문헌 데이터와 과학적인 증거도 고려해야 하고 동시에 처방 경험도 많이 쌓여야 하며, 환자에 대한 이해도 중요하다”고 지적했다.
이어 “이런 관점에서 피오글리타존의 역할은 매우 크다”면서 “현재 인슐린 감작작용을 할 수 있는 장점을 가진 유일한 제제이며, 병용 측면에서 볼 때도 고혈당증을 유발할 수 있는 인슐린에 대한 감수성의 문제를 해결할 수 있는 좋은 대안”이라고 강조했다.
다만 그는 “물론 적절하게 사용해야 한다”며 “피오글리타존의 적절한 사용이란 부작용은 최소화하고 제제가 가져올 수 있는 이득은 극대화 할 수 있는 접점을 찾아 내는 것”이라고 설명했다.
김신곤 교수는 “잘 아시는 것처럼 (TZD는) 이점이 굉장히 명확한데 부작용에 대한 우려, 특히 여성들이 걱정하는 체중증가나 부종에 대해 사실 방법이 전혀 없는 것은 아니다”라고 전제했다.
그러나 “체중 증가나 부종의 경우 최근 SGLT-2 억제제 조합을 통해서도 최소화하거나 역이용(Reverse) 할 수도 있고 경우에 따라 적은 용량의 이뇨제를 통해서도 줄여볼 수도 있다”면서 “골절 같은 경우도 이슈가 있지만 특히 노년 여성에 있어서 골밀도 검사를 해보고 골절 위험성이 높다고 하면 그 때 피하면 된다”고 강조했다.
나아가 “어떤 약제든 부작용으로부터 자유로운 약제는 없다”면서 “SGLT-2 억제제도 새로운 부작용 우려들이 있다”고 지적했다.
그럼에도 불구하고 “글리타존은 이미 10년 이상의 오랜 경험을 가진 약제로, 부작용이 나올 만한 것은 다 나왔고 새로운 부작용이 나오진 않을 것”이라면서 “부작용에 대해서도 어떻게 대처하면 좋을지 이미 잘 알려져 있다”고 강조했다.
반면, 새로운 약들은 아직은 사용경험이 길지 않기 때문에 앞으로 좀 더 많은 경험들을 통해서 안전성 데이터를 축적해야 장기간 안전성 이슈로부터 자유로울 수 있다는 지적이다.
그는 “다시 말하자면 오래된 약이지만 이미 부작용을 잘 알고 있는 약제와 반면에 부작용이 적은 것처럼 알려져 있지만 사실은 장기간 안전성 이슈로부터 자유롭지 못한 신약으로 구별 할 수도 있다”면서 “그래서 부작용 때문에 글리타존을 쓰지 못하겠다 하시는 분들에게는 다시 한 번 재고를 해주십사 말하고 싶다”고 전했다.
