올 하반기에 공개될 이상지질혈증 치료지침이 기존 계획과 달리 대대적인 변화를 예고하고 있다.
한국지질ㆍ동맥경화학회(이사장 김효수)는 올 하반기를 공표를 목표로 지난해부터 이상지질혈증 치료지침 개정 작업을 진행해왔다.
앞서 지난 4월에는 변경될 치료지침의 요약본을 공개했으며, 8일에는 서울 소공동 포스트타워 스카이홀에서 유관 학회 관계자들을 초청, 공청회를 개최했다.
학회측에 따르면, 국내 이상지질혈증 치료지침은 지난 1996년 처음 제정됐으며, 이후 두 차례에 걸쳐 개정판을 발간했다.
가장 최근의 개정판은 지난 2015년에 발간됐으며, 이후 에제티미브 제제의 IMPROVE-IT 데이터와 PCSK9억제제와 관련된 FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES 등의 연구결과들이 공개되자 지난해부터 추가적인 개정작업에 나섰다.
개정안에는 보다 적극적인 치료를 위해 환자군을 조금 더 세분화하고 보다 적극적인 검사가 가능하도록 했으며, 식이요법을 구체화하고 약물치료요법에는 근거가 부족한 치료제를 배제하는 대신 새롭게 소개된 치료옵션을 강화했으며, 당뇨병ㆍ뇌졸중ㆍ만성신질환 등 특수집단에 대한 치료전략을 재정비하고, 가족성 코콜레스테롤혈증에는 동형접합을 새롭게 추가했다.
이와 관련, 유관학회 관계자들은 물론 한국지질ㆍ동맥경화학회 김효수 이사장까지 적극적으로 의견을 개진하면서 공청회 현장은 뜨겁게 달아올랐다.
특히 김효수 이사장은 일선의 의사들이 가치를 인정하고, 일반인들도 참고할 수 있는 치료지침을 만들자고 제언해 눈길을 끌었다.
학회측은 이번 개정판이 전면 개정(major revision)이 아니라 부분 개정(minor revision)이라고 소개했지만, 다양한 의견들이 반영되면서 최종적으로는 거의 전면개정에 가까운 변화가 나타날 것으로 보인다.
◇중성지방 400mg/dL 이하여도 LDL-C 직접측정...에제티미브ㆍPCSK9 억제제 연구 추가
학회측이 공개한 개정안은 목차부터 변화가 있었다. 1장 한국인 이상지질혈증의 역학, 2장 이상지질혈증의 진단 및 치료기준, 3장 이상지질형증의 생활요법, 4장 이상지질혈증의 약물요법, 5장 특수집단에서의 이상지질혈증까지는 변화가 없었으나, 현재 디베이트가 있거나 결론을 내리기 어려운 연구결과들에 대해서는 6장 향후 연구과제를 새롭게 만들어 수록했다.
이상지질혈증의 진단방법에도 변화가 있다. 기존 이상지질혈증 지질검사항목에 포함되지 않았던 non-HDL 콜레스테롤을 새롭게 추가했으며, 중성지방 400mg/dL 이상인 경우에만 권고했던 LDL-c 직접측정을 400mg/dL 이하에서도 가능하도록 언급한 것.
이에 대해 수가 삭감에 대한 우려가 제기되기는 했지만, 이미 대형병원에서는 400mg/dL 이하인 경우에도 LDL-c 직접 측정이 이루어지고 있을 뿐 아니라 최근에는 이에대해 수가를 삭감하지 않고 있다는 것이 학회측의 설명이다.
오히려 가이드라인에서 선제적으로 LDL-c 직접측정의 길을 열어주는 것이 수가 삭감으로 이어지는 것을 막고 개원가에서도 자신있게 검사에 나설 수 있도록 하는 길이라는 의견도 제시됐다.
치료 기준에서는 LDL-c 농도에 따른 환자군을 조금더 세분화했다. 기존에는 LDL-c 99mg/dL 이하를 묶었지만, 개청안에서는 이를 70mg/dL 미만과 70~99mg/dL로 구분한 것.
초고위험군에서는 생활습관 교정 및 투약시작, 고위험군에는 생활습관 교정 및 투약고려, 중등도 고위험군 및 저위험군에는 생활습관 교정을 치료 기준으로 제시했으나 개정안에서는 70mg/dL일 경우 초고위험군은 생활습관 교정 및 투약 고려, 고위험군은 생활습관 교정으로 완화했다.
또한 고위험군의 경동맥질환 기준 가운데 50%로 제시되어 있던 경동맥 협착 정도를 삭제하고 ‘유의한 경동맥 협착이 확인된 경우’로 수정했다.
이와 함께 당뇨병 환자에게는 심혈관질환이 동반되지 않은 당뇨병의 경우 일반적인 치료 목표인 LDL-c 100mg/dL 미만으로 낮추도록 권고한 기존의 내용은 유지하되, 표적장기손상 혹은 심혈관계 주요 위험인자를 가지고 있는 경우 환자에 따라서 목표치를 하향할 수 있다는 주석을 추가했다.
이중 경동맥협착 정도에 대해서는 구체적인 수치를 제시하지 않은 것에 대한 논란이 있었으나 50%라는 수치의 근거가 부족하고 환자에 따라서는 협착이 있다는 것만으로도 초고위험군으로 분류할 수 있다는 의견과 구체적인 수치가 없는 것이 실제 진료현장에서 유연성을 제시할 수 있다는 의견에 일단 개정안을 유지하고 향후 근거확보는 과제로 남기기로 했다.
또한 초고위험군과 관련해서는 심혈관질환 고위험군 환자가 LDL-c를 70mg/dL 이하로 낮췄다 하더라도 이를 더욱 낮추는 것이 심혈관 사건의 위험을 낮춘다는 IMPROVE-IT 결과와 이를 근거로 극초고위험군 환자의 LDL-c를 55mg/dL 이하로 낮출 것을 권고한 2018 AACE/ACE 가이들라인을 소개하고, PCSK9 억제제와 관련한 FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES 등의 연구결과도 언급했다.
이와 함께 이러한 연구결과들을 토대로 초고위험군 환자의 2차 예방을 위해 스타틴만으로 LDL-c 목표 수치에 도달하지 않을 경우 에제티미브는 PCSK9 억제제의 병용요법을 권고하는 내용을 추가했다.
◇극단적 저탄수화물ㆍ고단백ㆍ고지방식 논란...식이요법, 일반인도 이해하기 쉽게 변화 추구
공청회를 가장 뜨겁게 달군 주제는 이상지질혈증의 생활요법이었다. 특히 최근 사회적 논란이 되고 있는 극단적 저탄수화물ㆍ고단백ㆍ고지방식에 대해 다양한 의견들이 오고갔다.
개정안은 고콜레스테롤혈증인 경우 콜레스테롤 섭취를 하루 300mg 이내로 조절할 것을 권고하고 구체적인 섭취비율을 제시했던 지방과 달리 섭취비율을 제시하지 않았던 탄수화물 및 당류에 대해서도 섭취 비율을 각각 1일 섭취 에너지의 65%이내와 20% 이내로 제시했다.
또한 고탄수화물 섭취가 고중성지질혈증과 저HDL콜레스테롤혈증의 위험을 증가시키는 반면, 고지방 섭취 또한 총콜레스테롤혈증의 위험을 높이는 만큼 극단적인 저탄수화물고지방 식사나 저지방고탄수화물 식사가 아닌, 개개인의 상태에 따른 적절한 식이 처방이 필요하다고 언급했다.
하지만, 패널들의 의견은 크게 엇갈렸다. 우선 탄수화물의 적정 섭취비율을 구간으로 제시하지 않고 65%라는 한계로 제시한 것에 대한 지적이 나왔다.
한국인 영양섭취기준에서는 55%~65%로 제시하고 있는데, 상한만 제시할 경우 55%미만으로 섭취하는 경우도 발생할 수 있다는 지적이다.
또한 탄수화물 섭취가 지나치게 높은 우리나라의 특성상 극단적인 저탄수화물 고지방 또는 고단백식을 해야만 탄수화물 섭취가 적절한 수준에 가까워 질 수 있어 이를 피하도록 하는 내용의 개정안은 문제가 있다는 지적도 제기됐다.
나아가 김효수 이사장은, 일반인들의 경우 영양성분을 mg 단위로 표시하거나 섭취비율로 제시하면 쉽게 이해하기 어렵다면서 대표적인 음식들에 대해 영양성분 함량이나 비율을 소개할 것을 제안했다.
이와 관련, 진료지침 개정위원회는 최근 근거가 부족한 극단적 식이요법이 화제가 된 바 있어 이를 경계하기 위해 개인의 상태에 따른 식이 처방을 권고한 것이라며 최종 개정판에는 현장에서 제시된 의견들을 적극적으로 반영하겠다고 밝혔다.
◇약물요법, 니아신ㆍ니코틴산 퇴장 vs PCSK9 등장...피브릭산은 논란
약물요법에 있어서도 몇가지 변화가 나타났다. 일단 LDL-c가 최우선 치료목표임에는 변화가 없었다. 그러나 HDL-c를 높여 심혈관질환을 예방하는 임상연구는 모두 실패했으며, HDL을 올리기 위한 약물치료도 성공한 바 없어 관련 HDL-c를 높이는 목표는 삭제했다.
이어 LDL-c를 낮추기 위한 치료약물로 스타틴을 가장 우선적으로 권고하면서, 스타틴이 인지기능 저하를 유발하지 않는다는 연구결과를 반영, 이와 관련된 이상반응은 삭제했다.
스타틴요법에 있어서는 위험군에 따라 고강도 요법을 우선 시도할 수 있는 해외 가이드라인과 달리 낮은 용량에서 시작해 증량해 가도록 기존의 권고안을 유지했다.
국내에서는 적은 용량으로도 목표 LDL-c 농도에 도달하는 비율이 높은 만큼, 한국인에 최고 용량 스타틴 요법의 이득이 확인된 후에야 가이드라인에 반영해야 할 것이란 의견이다.
치료 목표 역시 LDL-c를 위험군에 따른 목표 농도 이하로 낮추거나 기저치의 50%이하로 낮추는 권고문을 유지했다.
그러나 스타틴만으로 불충분한 경우 전통적으로 언급되던 니아신이나 BAS는 퇴장하고 에제티미브와 PCSK9 억제제가 전면으로 나섰다.
니아신은 HDL-c를 높이지만, 심혈관질환 보호효과에 대해서는 입증된 바가 없고, 국내에서 접근이 가능한 약제가 아닌 만큼 가이드라인에서 삭제했다는 설명이다.
BAS는 과거에는 심혈관질환 예방효과가 일부 입증되긴 했으나, 이를 뒷받침할 근거가 부족해 권고등급을 C로 설정했다.
반면 IMPROVE-IT을 통해 스타틴과 병용해 심혈관질환 예방 효과를 입증한 에제티미브와 FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES 등의 임상연구로 가치를 입증한 PCSK9 억제제를 최대 내약용량의 스타틴 요법으로 부족한 환자들에게 권고할 약물로 제시했다.
다만, 국내에서 PCSK9 억제제는 스타틴 요법으로 불충분하거나 내약성이 없는 경우 사용할 수 있도록 허가를 받았지만, 약가에 대한 부담이 큰 만큼 가이드라인에서는 최대내약 용량의 스타틴 요법을 시행한 이후 불충분한 경우 추가할 약제로 에제티미브를 먼저 고려하고 이후 PCSK9 억제제를 고려토록 했다.
이 가운데 김효수 이사장은 스타틴의 인지기능 저하 관련 이상반응을 삭제한 것을 두고 오히려 혼란을 줄 수 있다며 인지기능 저하와 무관함을 밝혀주는 좋겠다고 제언했고, 진료지침 위원회 역시 이를 반영하겠다는 뜻을 밝혔다.
◇뇌졸중 1차 예방에 에제티미브 추가...당뇨병ㆍ만성신질환 환자에 Fibrate 삭제 논란
특수집단에서의 이상지질혈증 치료에 있어서도 몇가지 논란이 있었다. 특히 당뇨병 환자나 만성신질환 환자에서 Fibrate을 삭제한 것을 두고 공방이 이어졌다.
췌장염 예방 목정의 비브린산 유도체 사용하는 것은 근거가 부족해 더 이상 권고하지 않는다는 것이 위원회측의 설명이지만, 임상 현장에서는 여전히 유용하게 활용되고 있는 약제라는 반론이 만만치 않았다.
또한 공복 중성지방 수치가 1000mg/dL 이상인 경우에는 신기능에 따라 피브린산을 적절히 사용할 수 있도록 했지만, 기준이 되는 1000mg/dL의 근거부족도 도마에 올랐다.
여기에 더해 신장이식환자가 사이클로스포린을 복용중인 경우 플루바스타틴과 프라바스타틴을 추천했으나, 실제 임상현장에서는 이식환자에게도 아토르바스타틴나 로수바스타틴을 주로 사용하고 있으며 개정안이 제시하고 있는 두 가지 약제는 거의 사용하지 않고 있다는 지적도 있었다.
이에 위원회는 현장의 의견들을 보다 더 수렴해 반영할 수 있도록 하겠다고 전했다.
한편, 위원회는 IMPROVE-IT 스터디를 근거로 심혈관질환이 있는 경우 허혈성뇌졸중 일차예방을 위한 약제로 스티틴+에제티미브 병용요법을 권고하는 내용을 신설하고 뇌졸중 2차 예방을 위해서는 고강도 스타틴요법을 권고하면서 치료목표를 LDL-c 70mg/dL이하 또는 기저치 대비 5０％미만으로 제시했다.
이와 함께 가족성 고콜레스테롤혈증에는 기존의 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에 더해 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증과 관련된 항목들을 추가했다.
