‘최적의 환자를 찾는 KEY’
지난해 전이성 흑색종에 첫 허가를 획득했던 MSD의 면역항암제 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)가 최근 PD-L1 발현 양성인 진행성 비소세포폐암 치료제로 적응증을 넓혔다.
이에 따라 키트루다는 백금기반 화학요법제 치료 도중 또는 이후에 진행이 확인된 PD-L1 발현 양성(발현비율 50% 이상)인 비소세포폐암 환자의 2차 치료제로 투여할 수 있게 됐다.
PD-L1 양성 진단은 식품의약품안전처에서 적합하게 허가된 진단용 의료기기를 사용한다. 또한 흑색종에서도 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 환자의 1차 치료제로 사용범위가 확대됐다.
비소세포폐암과 관련한 키트루다의 적응증 확대는 KEYNOTE-001과 KEYNOTE-010 연구결과에 근거하고 있다.
면역항암제는 12개월을 전후해 내성이 발생하는 표적항암제와 달리 반응이 나타나는 환자에게는 장기간 효과가 유지되고, 일부에서는 완치의 가능성까지 제시하고 있어 최근 제약업계에서 가장 주목을 받고 있는 분야다.
그러나 상대적으로 고가임에도 약에 반응하는 환자를 선별할 바이오마커가 확립되지 못했다는 것이 한계로 지적되어 왔다.
이 가운데 KEYNOTE-001은 비소세포폐암 환자를 대상으로 PD-L1 발현과 키트루다 반응의 상관관계를 검증하기 위해 진행됐다. 다시 말해 PD-L1 발현율을 바이오마커로 활용할 수 있을지 가능성을 타진한 것.
연구결과 PD-L1 발현 여부와 관계없이 전체 연구 모집단에서 객관적 반응율(ORR, Overall Response Rate)은 19.4%, 무진행 생존기간(PFS, Progression-Free Survival)의 중앙값은 3.7개월로 나타난 반면, PD-L1 발현율이 50%이상인 환자의 객관적 반응률은 45.2%, 무진행 생존기간의 중앙값은 6.3개월로 확인돼 PD-L1의 바이오마커 가능성을 입증했다.
또한 진행성 비소세포폐암 환자 중 PD-L1 발현이 있는 환자를 대상으로 PD-L1 발현율에 따라 도세탁셀과 키틀다의 생존기간 및 무진행생존기간을 비교한 KEYNOTE-010 연구에서는 PD-L1 발현율이 50%이상인 환자에서 키트루다 투여군이 도세탁셀 투여군에 비해 전체 생존기간(OS, Overall Survival)이 약 50% 개선됐다.
이와 관련, 연세암병원 종양내과 조병철 교수는 “(면역항암제가 효과적일 수 있는 환자를 선별할 수 있을 것으로 보이는 바이오마커로는) 현실적으로 접근 가능한 지표들이 있지만, 가능한 바이오마커는 PD-L1 발현율”이라며 “특히 굉장히 간단하고 빠르게 검사할 수 있다”고 설명했다.
이어 “3000명의 환자를 대상으로 진행한 두 가지 임상에서 일관된 흐름(PD-L1 발현율에 따라 반응률 및 무진행 생존기간의 차이)이 나타났다”면서 ”적어도 키트루다에 대해서는 PD-L1hc 22c3 항체의 바이오마커 가능성이 높다”고 강조했다.
이에 따라 고가의 면역항암제를 효과가 기대되는 환자에 맞춰 사용함으로 비용절감을 기대할 수 있다는 설명이다.
다만, PD-L1 발현율 50%의 기준으로도 반응률이 50%에 미치지 못하는 만큼, 지속적인 노력은 필요하다는 지적이다.
그는 일단 “보다 더 정확한 바이오마커를 찾으려는 노력 뿐 아니라, 여러 가지 다양한 조합을 통해 반응률을 높이려는 노력도 해야 할 것”이라고 지적했다.
그러나 “반응률이 표적항암제 수준에 미치지 못한다 하더라도, 표적항암제의 효과 지속기간이 대부분 12개월에 그치는 반면, 면역항암제는 반응이 조금이라도 있으면 완치의 기회를 엿볼 수 있다는 점에서 차이가 크다”면서 “다행히 면역항암제는 대부분 8주 이내에 반응 여부를 판단할 수 있어 조기에 치료 지속여부를 결정할 수 있다”고 설명했다.
또한, 한국MSD 의학학술부의 정헌 이사는 “적절한 바이오마커로 충분히 효과를 볼 수 있는 환자 찾는 것이 약제의 효과는 높이고 비용을 줄이는 방향”이라며 “효과를 극대화 시킬 수 있는 환자를 선별해 그 환자에만 약제를 투약하는 것이 맞는 방향일 것”이라고 의견을 피력했다.
이어 한국MSD 항암사업부 김지윤 상무는 “지미 카터 미국 전 대통령의 암 치료와 일상복귀를 가능하게 한 키트루다가 국내에서도 진행성 비소세포폐암에 적응증이 확대되, 환자들에게 희망적인 치료 옵션이 될 것”이라며 “MSD는 국내 암 사망률 1위인 폐암 환자들이 보다 빠르게 최선의 치료를 적절하게 받을 수 있도록, 키트루다가 급여권 안으로 들어올 수 있도록 최선을 다하겠다”고 밝혔다.
한편, PD-L1을 진단하는 방법이나 검사자, 조지 검출 시기와 위치 등에 따라 발현율이 다르게 나타날 수도 있다는 일부의 지적에 대해 정헌 이사는 “키트루다가 PD-L1 동반진단으로 허가를 획득한 것은 검출 시기나 위치, 검사자나 염색방법 등에 따라 차이는 크지 않다는 것을 증명했기 때문”이라며 “실제로 그 차이는 거의 없는 것으로 나타났다”고 덧붙였다.
