[의약뉴스]

 

 

 

항체약물접합체(Antibody Drug Conjugate, ADC)가 기존의 항암제를 뛰어넘는 치료 성적뿐 아니라, 이전의 항암제들이 접근할 수 없었던 사각지대까지 해소하면서 대안이 필요했던 암 환자들에게 희망을 전하고 있다.

그러나 ADC에 회의적인 목소리도 적지 않다. 잘 짜여진 임상연구와는 달리 실제 임상 현장에서는 이상반응으로 인해 치료를 중단하는 사례가 적지 않다는 지적이다.

반면, 아직까지 임상 현장에서 ADC 치료 경험이 많지 않아 지나치게 민감하게 반응하고 있다는 반론도 적지 않다.

이 가운데 지난 5월, 미국임상종양학회 연례학술회의(ASCO 2024)에서는 ADC의 대표 주자인 엔허투(성분명 트라스투주맙데룩스테칸)의 주요 임상연구를 토대로 항암치료 중단의 주요 원인이 될 수 있는 오심과 구토 발현 양상을 분석한 연구 결과가 발표돼 이목을 끌었다.

적지 않은 환자에서 오심이나 구토 등의 이상반응이 보고됐지만, 첫 투약시에 집중됐으며, 이후로는 점차 감소해 최종 분석 시점(data cut off)에는 대부분의 환자에서 관련 증상이 완화됐다는 것.

뿐만 아니라 오심이나 구토로 치료를 중단하거나 엔허투 투약 용량을 조절한 환자는 5% 미만으로 집계됐다.

따라서 주요 임상 연구에서 엔허투가 제시한 치료 효과를 이끌어내기 위해서는 주로 치료 초기에 발생하는 오심이나 구토를 적극적으로 관리할 필요가 있다는 의미다.

이와 관련, 의약뉴스는 ASCO 2024 현장에서 이 연구 결과를 발표한 삼성서울병원 혈액종양내과 박연희 교수를 만나 엔허투의 임상적 가치와 함께 이 연구가 시사하는 바를 들어봤다.

 

 

◇엔허투만큼 괄목할 만한 효과를 낸 ADC는 없었다
ADC란 암세포 표면의 특정 항원에 결합하는 항체(Antibody)와 세포사멸 기능을 가진 약물(Payload)을 링커(Linker)로 결합한 항암제다.

항체가 종양세포에 결합해 세포 안으로 침투하면 약물이 링커에서 분리돼 세포를 사멸하는 원리로, 암세포에만 특이적으로 작용하는 표적항암제의 장점과 강력한 항암효과를 발휘하는 항암화학요법의 장점을 결합했다.

이를 통해 표적항암제보다 치료 효과는 더욱 높이면서도 항암화학요법의 부작용은 최소화해 차세대 항암요법으로 기대를 모으고 있다.

이 같은 기대를 현실화한 대표적인 사례가 엔허투로, HER2 양성 최초의 ADC인 캐싸일라(성분명 트라스투주맙엠탄신)와 직접 비교한 임상 연구에서 완승을 거두며 주목을 받았다.

이후 캐싸일라가 넘어서지 못했던 폐암과 위암, 대장암 등에서도 의미있는 결과를 도출하며 HER2 표적 ADC의 지경을 넓혔고, 2022년 미국임상종양학회 연례학술회의에서는 HER2 발현율이 낮은 환자에서도 기존 항암화학요법대비 우월성을 입증, 세계 최초의 HER2 저발현(HER2-low) 전이성 유방암 치료제가 됐다.

여기에 그치지 않고 지난 5월 미국임상종양학회 연례학술회의에서는 HER2 발현율이 극히 낮은, HER2 초저발현(HER2-ultra low) 환자에서도 예후를 개선, 사각지대를 좁혀가고 있다.

박연희 교수는 “항체-약물 접합체라고 하는 ADC는 기전 자체가 새로운 약물”이라며 “기존에는 항체 약물과 세포독성항암제가 각각 존재했는데, ADC는 항체와 세포 독성을 지닌 항암 약물을 링커로 연결함으로써 적절한 시기에 약물을 배출, 종양에만 도달하도록 해 항암효과는 높이면서 독성은 줄이는 기전으로 작용한다”고 설명했다. 

이 가운데 “특히 ADC 항암제 중에서도 엔허투는 기존에 예후가 나빴던 HER2 양성 유방암 치료 환경을 가장 성공적으로 개선한 항체 ‘트라스투주맙(Trastuzumab)’의 효과를 극대화한 치료제”라고 부연했다.

이처럼 엔허투가 기존 치료제를 뛰어넘는 강력한 치료 효과에 더해, 사각지대까지 빠르게 해소하면서 ADC가 차세대 항암요법으로 급부상하고 있다.

ADC 파이프라인이 폭발적으로 증가했고, 이에 따라 다양한 암종에서 전례 없던 치료 성적으로 희망을 제시하는 연구 결과들이 속속 등장하고 있다.

그러나 모든 ADC가 동일하지는 않다는 것이 박 교수의 지적이다. 항체와 약물의 효과, 그리고 이들을 결합하는 링크의 기술력에 더해 항체와 약물간 비율(Antibody-drug Ratio)이 ADC의 차이를 만든다는 것.

특히 엔허투는 이 세 가지 요소를 모두 갖춘 ADC 중에서도 가장 괄목한 만한 효과를 보여주고 있다는 평가다.

박 교수는 “모든 ADC 항암제가 좋은 효과를 보이는 것은 아니다”라며 “ADC가 좋은 효과를 보이기 위해 가장 중요한 첫 번째 요인은 항체 자체가 갖는 위력이고, 두 번째 요인은 세포 독성을 지닌 약물 부분의 항암효과”라고 전제했다.

여기에 더해 “ADC가 적절한 효과를 내기 위해선 세 번째 요인인 높은 항체 대 약물 비율도 중요하다”면서 “ADC를 구성하는 데 있어 이렇게 세 가지 요소가 잘 갖춰지면 좋은 효과를 낼 수 있다”고 부연했다 

이 가운데 “엔허투는 항체 부분인 트라스투주맙(Trastuzumab) 자체가 굉장히 막강한 효과를 지니고 있는 약물이며, 여기에 접합되어 있는 토포이소머라아제 I 저해제(Topoisomerase I inhibitor) 약물인 데룩스테칸(Deruxtecan)은 뇌 전이 환자에서 혈액-뇌 장벽(blood–brain barrier) 통과하는 등 다양한 장점을 갖춰 유방암 환자의 치료에 있어 항암 효과가 매우 큰 약물”이라고 차이를 설명했다.

이어 “엔허투 외에도 세 가지 요소를 모두 갖춘 ADC가 있을 수 있지만 HER2 양성 유방암 치료에 있어 엔허투만큼 괄목할 만한 효과를 낸 ADC는 없었다”면서 “유방암 환자를 보는 의료진으로서 엔허투와 같은 치료제를 만나게 되어 다행이라고 이야기할 정도”라고 의미를 부여했다.

 

◇ADC, 항암 치료 기간 2배 이상 연장 “의학적으로 큰 성과”
엔허투를 비롯한 ADC들이 전례 없던 치료 성적을 제시하면서 차세대 항암제로 주목을 받기 시작했지만, ADC의 임상적 가치에 회의적인 목소리도 적지 않다.

기존의 항암화학요법에 비해 효과를 높이면서도 부작용은 줄였다는 임상 연구에서의 평가와 달리, 실제 임상 현장에서는 적지 않은 환자들이 부작용을 호소하고 있다는 지적이다.

실제로 지난 2022년, 중국 연구진이 HER2 표적 ADC 관련 39개 임상연구를 메타분석, Lancet eClinicalMedicine에 게재한 논문에 따르면, ADC와 관련한 모든 등급의 이상반응은 98.29%, 3등급 이상의 이상반응은 47.88%, 높은 등급의 이상반응은 19.45%, 치료 중단으로 이어진 이상반응은 10.52%로 결코 적지 않았다.

그러나 ADC에서 보고된 이상반응 발현율은 늘어난 투약 횟수와 무관치 않아서, 오히려 뛰어난 약효를 보여준다는 반론도 적지 않다.

기존의 항암화학요법은 독성으로 인해 투약 기간이 제한적이고 기대 여명도 짧지만, ADC는 독성이 낮아 장기간 투약할 수 있을 뿐 아니라, 생존기간도 연장돼 그만큼 약제에 노출되는 시간이 늘어 이상반응에 노출될 위험이 크다는 것. 

박 교수 역시 “ADC 항암제는 기본적으로 항체를 이용해 이상반응을 최소화, 더 오래 사용할 수 있게 됐다”면서 “실례로 엔허투를 사용하는 환자분들은 기존 항암제보다 2배 이상 긴 평균 2~3년 정도를 사용하고 있는데, 이는 의학적인 관점에서 매우 큰 성과”라고 강조했다.

물론, ADC 역시 주의 깊게 살펴야 할 특징적인 부작용이 있다. 대표적인 사례가 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD)이다.

박 교수는 “엔허투에서 가장 치명적이라고 할 수 있는 이상반응으로는 간질성 폐질환이 있다”면서 “일반적으로 엔허투 치료 후 10~15% 정도가 간질성 폐질환을 경험하는데, 치명률은 5% 미만으로 알려져 있다”고 설명했다. 

다만 “간질성 폐질환이 발생할 수 있다는 점은 임상 시험 과정에서 이미 잘 알려져서, 별도 연구를 통해 어떤 환자에서 발생률이 높고 어떻게 하면 잘 치료할 수 있는지 가이드라인이 만들어져 있다”고 부연했다.

간질성 폐렴이 치명적이긴 하지만, 이미 잘 알려져 있어 임상 현장에서 잘 관리되고 있는 반면, 오심이나 구토 등 치명적이진 않지만 치료를 포기하게 만드는 부작용에 대해서는 쉽게 관리할 수 있음에도 불구하고 간과하고 있다는 것이 박 교수의 지적이다.

실제로 오심과 구토는 임상 현장에서 ADC가 관리하기에 까다로운 약물이라고 여기는 주요 원인으로 꼽히고 있다.

박 교수는 “오심과 구토는 역사적으로 암 환자가 항암 치료를 포기하는 가장 흔한 이유”라면서 “이에 항암 치료 분야에서는 이러한 오심과 구토에 대처하기 위해 암 환자에게 사용하는 항구토제도 함께 발전해 왔으며, 최근에는 전통적인 세포독성항암제를 사용할 때 항암제의 약값보다 이상반응을 치료하는 데 드는 약값이 훨씬 비쌀 정도”라고 설명했다.

그러나 “엔허투는 처음 임상 1상과 2상 진행 당시 오심이나 구토 등의 이상반응을 다소 간과한 측면이 있다”며 “실제로 임상 1상에서는 최대 내성용량(Maximum Tolerated Dose, MTD)이 아니었기 때문이기도 하다”고 전했다.

이어 “중요하게 보는 심각한 독성이 아니었기 때문에, 이러한 이상반응을 예상하지 못했다”면서 “이후 의료진들의 의견으로 임상시험 진행 과정에서 항구토제에 대한 지원이 추가됐고, 오심과 구토에 대한 대처도 뒤따르게 됐다”고 부연했다.

 

◇엔허투 투약 후 발생하는 오심ㆍ구토는 초기에 집중
박연희 교수는 오심과 구토가 엔허투 치료에 미치는 영향을 확인하고자 엔허투의 주요 임상 연구에서 보고된 이상반응 사례를 수집, 분석해 그 결과를 지난 5월 미국임상종양학회 연례학술회의에서 보고했다.

엔허투의 주요 임상 연구 총 7건(DESTINY 연구; 유방암, 비소세포폐암, 위암)에서 보고된 오심ㆍ구토 이상반응을 통합 분석한 연구 결과로, 연구에 참여한 총 1449명의 환자 가운데 약 74.6%(1081명)가 오심을, 41.6%(603명)는 구토를 경험한 것으로 보고됐다.

그러나 전체 환자의 약 35.8%만 초치료에 항구토제를 함께 처방받은 경험이 있는 것으로 확인돼 오심과 구토에 대한 대처는 미흡했던 것으로 나타났다.

그럼에도 불구하고 오심ㆍ구토 사례는 치료 첫 회차에 발생률이 가장 높았고, 치료 회차를 거칠수록 발생률은 점차 감소하는 경향을 보였다.

뿐만 아니라, 오심 또는 구토를 경험한 환자의 대부분은 최종 분석 시점(data cut off)에 증상이 대부분 완화된 것으로 확인됐으며(오심 66.9%, 구토 87.6%), 오심이나 구토로 인해 엔허투 투약을 중단하거나 용량을 감량한 환자는 5% 미만으로 집계됐다.

박 교수는 “투약 첫 회차 이후에 오심이나 구토 등의 이상반응 발생률이 줄어드는 것은 ADC에서 관찰되는 현상으로, 약제에 대한 적응이나 용량의 감량과 관계되는 것으로 본다”고 설명했다.

특히 “기존의 세포독성항암제는 투약 회차가 늘어날수록 오심이나 구토 등의 이상반응이 심해지는 경향이 있었고, 용량을 감량하더라도 크게 줄어들지 않았다”면서 “반면, ADC 항암제의 경우 용량을 낮추면 바로 이상반응이 크게 줄어든다는 것도 장점”이라고 강조했다.

다만 “이 연구는 항구토제에 대한 일관된 지침이 부재해 참여 국가나 기관, 연구자에 따라 서로 다른 항구토제를 사용했기 때문에 정확하게 평가하기 힘들다는 제한점이 있다”고 한계를 분명히 했다.

엔허투의 구토 유발 위험에 대해서도 국가별로 다르게 규정하고 있다는 것이 박 교수의 설명이다.

실례로 “엔허투는 표적항암제 계열임에도 불구하고 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에서는 구토 유발 고위험 약제로 분류했다”면서 “반면, 유럽임상종양학회(ESMO)에서는 의학적 증거 부족을 이유로 구토 유발 고위험 약제로 분류하고 있지는 않다”고 설명했다. 

이에 “미국이나 우리나라는 유럽에 비해 엔허투 투약 시 항구토제를 사용하는 비율이 더 높다”면서도 “국내에서는 미국종합암네트워크 가이드라인을 근거로 엔허투 투약 시 항구토제 3제 요법에 급여를 적용하고 있지만, 실제 임상에서는 아직까지 적절한 항구토제를 병용하고 있지 않은 경우도 있어 이에 대한 교육이 절실한 상황”이라고 전했다.

 

◇장기전으로 변화하는 항암치료, 이상반응도 잘 관리해야
박 교수는 엔허투 투약시 간질성 폐질환과 함께 오심과 구토에 대한 관리도 적절하기 이루어져야 한다고 강조했다.

무엇보다 효과적인 치료제들이 늘어나면서 암 환자의 기대여명이 증가하고 있는 만큼, 투약을 중단하게 만드는 오심이나 구토를 적극적으로 관리해 환자들이 치료를 포기하지 않도록 이끌어야 한다는 지적이다.

박 교수는 “엔허투 치료 시 먼저 주요하게 관리해야 하는 이상반응은 간질성 폐질환으로, 간질성 폐질환에 대처하기 위해서는 다학제 진료가 매우 중요하다”면서 “다학제 진료가 어려운 병원에서 엔허투 치료 중 간질성 폐질환이 발생한다면 위험할 수 있다”고 강조했다. 

또한 “혈액학적 이상반응 외에 중요한 이상반응으로는 위장관계 이상반응 중 하나인 오심과 구토가 있다”며 “아무리 효과가 좋은 항암제라 하더라도 오심과 구토가 발생하면 환자가 치료를 포기할 수 있다”고 지적했다.

그럼에도 불구하고 “오심과 구토 관리의 중요성을 간과하는 경우가 있는데, 이에 대한 교육과 홍보가 절실하다”면서 “특히 엔허투는 치료 효과가 뛰어난 만큼 환자의 치료 기간도 평균 2~3년으로 길기 때문에, 환자가 좀 더 나은 삶을 살기 위해 오심과 구토 관리가 더욱 중요하다”고 역설했다.

특히 박 교수는 “유방암은 다른 암종보다 환자 연령대가 사회적으로 활발한 활동을 하는 젊은 환자가 많다”면서 “흔히 100세 시대라고 하는데, 일반적으로 40대에 4기 암을 진단받아 5년을 더 살면 의학적으로는 할 수 있는 최대한을 했다고 볼 수 있지만, 환자의 입장에서는 아직 50대도 되지 않은 것”이라고 강조했다. 

이에 “전이성 유방암도 앞으로 당뇨병과 같은 만성질환처럼 환자가 잘 관리하면서 살 수 있는 기간을 5~10년에서 10~20년으로 늘리는 것이 의료진들의 목표”라며 “따라서 2~3년을 더 살 수 있는 약이 있는데 이상반응 때문에 사용하지 못하는 상황이 되면 안 된다”고 목소리를 높였다.

뿐만 아니라 “환자가 더 오래 살면서 이상반응 때문에 계속 누워서 시간을 보내는 것과 일상 생활을 잘하면서 시간을 보내는 것에는 아주 큰 차이가 있다”면서 “이상반응을 잘 관리하려면 의료진이 환자의 상태를 잘 살피는 것만큼, 환자가 먼저 자신의 상태를 정확하게 알려주는 것도 매우 중요하며, 그리고 의료진도 그만큼 환자의 이야기를 더 잘 들어줄 필요가 있다”고 당부했다.

 

 

◇엔허투 투약 첫 회차부터 항구토제 고려해야
무엇보다 박 교수는 엔허투 투약 중 오심이나 구토를 이유로 용량을 감량하거나 투약을 중단하는 것은 바람직하지 않다고 지적했다.

오심이나 구토를 조절할 수 있는 치료 전략이 충분하게 마련되어 있을 뿐 아니라, 건강보험 급여도 적용되고 있는 만큼, 사전에 오심이나 구토 발생 가능성을 고려해야 한다는 것.

다시 말해 초기부터 적극적으로 항구토제를 투약하고 점진적으로 감량하면서 엔허투 투약 용량은 유지해야 한다는 설명이다.

박 교수는 “엔허투 투약 첫 회차부터 항구토제를 처방하면 대부분 수월하게 치료를 받는다”면서 “최소한 환자가 오심이나 구토 때문에 치료를 중단하지는 않도록 적절한 관리를 지속하는 것이 핵심”이라고 강조했다.

특히 “현재 국내에서는 구토 고위험 약제에 대한 항구토제 3제 요법에 급여가 적용되기 때문에, 항구토제 처방에는 장벽이 없다”면서 “반면, 오심이나 구토가 발생했을 때 치료제 용량을 감량하면 이상반응을 쉽게 관리할 수 있지만, 그만큼 치료 효과도 떨어지기 때문에 처방 조합을 어떻게 할지에 대한 의료진의 고민이 필요하다”고 역설했다.

실레로 “기본적으로 3제 요법을 기준으로 환자 상태에 따라 특정 약물을 더하기도 하고 빼기도 한다”면서 “엔허투와 같은 ADC 항암제로 치료 시 항구토제 처방에 있어 가장 중요한 전략은 항구토제 용량의 ‘점진적인 감량’으로, 특히 투약 후 처음 24시간 내에 환자가 구토를 하지 않으면 일단 급성 구토를 막는 데는 성공”이라고 설명했다.

그 이유로 “오심과 구토는 증상이 한 번 발생하면 환자의 기억과 심리적인 원인 때문에 계속해서 오심이나 구토 증상을 보이기도 한다”며 “투약 후 3주가 지나 다음 투약을 받아야 하는 시점이 됐을 때, 환자가 병원을 오기 전부터 구토를 하고 식사를 제대로 하지 못하기도 한다”고 부연했다. 

보다 구체적으로 “부모님께서 돌아가신 병원 근처에도 가기 싫고, 지원했다 떨어진 학교를 보면 그 앞을 지나가기 싫은 것과 같은 이치”라며 “따라서 투약 첫 회차 때 항구토제를 가장 적절하게 3제 요법으로 처방하고, 환자 상태를 보며 점차 감량하는 전략이 효과적”이라고 조언했다. 

나아가 “유방암도 결국 당뇨병처럼 꾸준하게 관리하며 살아가는 ‘암과 함께하는 삶(Life with Cancer)’이 최종적인 목표로, 이상반응 관리가 제대로 되지 않으면 지속 가능한 치료를 하기 어려운 만큼, 치료 효과를 유지하려면 지지적 치료(Supportive Care)가 반드시 동반되어야 한다”고 역설했다.