[의약뉴스] CDK4/6 억제제가 호르몬수용체 양성(HR+)/사람상피세포성장인자수용체 음성(HER2-) 전이성 유방암의 중심축으로 자리잡은 가운데, 최초의 CDK4/6 억제제 입랜스(성분명 팔보시클립)가 상대적로 안전하고 편안하게 사용할 수 있는 약제라는 평가가 나왔다.

대규모 임상 연구를 통해 입랜스가 유방암 환자의 삶의 질을 유지하는 것으로 보고된 가운데, 다양한 동반질환이 있는 환자에서도 안전성과 유효성이 유지돼 편하게 처방할 수 있다는 평가다.

상대적으로 투병 기간이 긴 HR+/HER2- 유방암 환자에게는 이상반응으로 인한 약제의 중단 가능성을 고려해, 순응도가 떨어질 것으로 우려되는 환자에게는 입랜스를 우선 고려할 필요가 있다는 설명이다.

지난 7일, 서울 그랜드워커힐 호텔에서 진행된 대한종양내과학회 국제학술대회(KSMO 2023)에서는 HR+/HER2- 전이성 유방암에서 CDK4/6 억제제의 가치를 조명하는 자리가 마련됐다.

강연을 진행한 서울성모병원 이지은 교수에 따르면, CDK4/6 억제제가 등장하기 전 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자의 무진행생존기간(Progression-Free Survival, PFS)은 1년 내외로, 특히 비스테로이드성 아로마타제 억제제 저항성 환자는 1년을 넘지 못했다.

그러나 CDK4/6 억제제가 등장한 이후 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자의 무진행생존기간은 두 배로 연장됐다.

내분비 민감성 환자의 무진행 생존기간은 24개월(레트로졸 병용), 비스테로이성 아로마타제 억제제 저항성 환자에서도 16개월(풀베스트란트 병용)을 넘어선 것.

실례로 입랜스는 폐경 후 HR+/HER2- 진행성 유방암 환자를 대상으로 한 다국적, 이중맹검, 3상 PALOMA-2 임상시험의 추적 관찰 결과, 1차 치료로 입랜스-레트로졸 병용요법을 투여한 환자군의 무진행생존기간 중앙값이 27.6개월로, 레트로졸 단독요법의 14.5개월 보다 두 배 가까이 연장했다.(HR 0.563; 95% CI 0.461–0.687, 1-sided P-value< 0.0001), 

뿐만 아니라 환자의 항암화학요법 투여 시기 또한 레트로졸 단독요법보다 약 10.5개월 가량 지연, 환자들의 삶의 질 악화를 지연하고 삶의 질 유지에 기여했다. 

나아가 PALOMA-2 임상시험의 사후분석(post-hoc)에서는 ▲위장질환(41.4%), ▲근골격계질환(58.6%), ▲대사질환(38.9%), ▲심혈관질환(57.4%) 등 기저질환의 종류와 관계없이 입랜스-레트로졸 병용군의 무진행 생존기간 중앙값이 레트로졸 단독요법보다 연장된 것으로 확인됐다.

특히 입랜스-레트로졸 병용요법은 4가지 이상의 기저질환이 있는 환자 하위그룹에서도 무진행 생존기간을 연장한 것으로 나타났다.

이외에 폐경 전/후 HR+/HER2- 전이성 또는 진행성 유방암 환자 중 내분비요법 후 질환이 진행된 여성 대상으로 진행한 다기관, 이중맹검, 무작위 배정, 3상 PALOMA-3 임상에서도 입랜스와 풀베스트란트 병용요법군의 무진행생존기간 중앙값은 9.5개월로(95% CI, 9.2–11.0) 풀베스트란트 단독요법군의 4.6개월(95% CI, 3.5–5.6)보다 2배 가량 연장됐다.(HR=0.46, 95% CI 0.36–0.59; two-sided P<0.0001).

한발 더 나아가 국내 연구진은 폐경 전 환자만을 대상으로 진행한 임상연구, Young-PEARL를 통해 전 세계의 이목을 끌기도 했다.

이전 타목시펜 치료 중 재발 또는 진행된 HR+/HER2- 유방암이 있는 19세 이상 폐경 전 환자 189명을 17개월(중앙값, IQR 9-22)간 추적 관찰한 이 연구에서 류프로라이드를 병용한 입랜스-내분비요법군의 무진행생존기간 중앙값이 20.1 개월(95% CI 14·2-21·8)로 기존 항암화학요법군의 14.4개월(95% CI 12.7-17.0)과 비교해 질병 진행의 위험을 34% 줄인 것으로 나타났다고 보고한 것.(HR 0.66, 95% CI 0.437-0.994) 

입랜스의 가치는 실제 임상 현장을 통해서도 확인되고 있다. 대규모 RWE(Real-World Evidence) 분석을 통해 일관된 안전성 및 유효성을 재확인하고 있는 것. 

실례로 2015년 2월부터 2020년 3월까지 등록된 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자 2888명의 데이터를 후향적으로 분석, 1차 치료에서 입랜스와 레트로졸 병용 요법과 레트로졸 단일요법의 효과를 비교한 P-REALITY X에서 역확률 치료가중치(sIPTW) 분석 결과, 는 입랜스와 레트로졸 병용 요법의 전체생존기간(Overall Survival, OS) 중앙값이 49.1개월로 레트로졸 단일요법 43.2개월보다 6개월 가량 연장됐으며, 사망의 위험은 24% 줄인 것으로 보고됐다.(95% CI 0.65–0.87; p<0.0001). 

이지은 교수는 입랜스에 대해 “대부분의 환자들이 어려움 없이 복용을 잘하는 편”이라며 “복용 과정에서 부작용 등으로 괴롭다거나 복용하기 어렵다고 얘기하는 경우가 거의 없다 보니 의료진으로서 제일 사용하기 편한 약제”라고 평가했다.

구체적으로 “우선 입랜스는 심전도를 찍지 않아도 된다”면서 “타약제의 경우 심전도를 찍어야 하고, 간혹 QT(심전도에서 Q파 시작부터 T파 종료까지의 간격)가 늘어나는 것이 확인되는데,  순환기 선생님들 소견으로는 큰 이슈는 없을 것이라고 하지만, 원칙적으로 QT가 늘어나면 치료를 중단하거나 심전도 체크를 위해 병원에 1~2회 추가 방문을 해야 한다”고 지적했다. 

반면 “입랜스는 처음 1~2개월 피검사만 잘 체크하면 3달에 1회씩 내원하면 돼 지방에 거주하는 환자들 입장에서는 매우 편하다”며 “항암 치료를 하면 한 달에 2~3회 방문해야 하는데, 3달에 1회로 간격이 늘어나 환자 입장에서도 안정적이고 직장도 부담 없이 다닐 수 있다”고 부연했다.

특히 “우리나라 환자들의 경우에는 유방암 환자들 중에서 B형 간염을 기저질환으로 앓고 있는 환자들이 많고, 다른 CDK4/6 억제제를 사용했을 때 안전하지 않은 징후들이 나타날 수 있으므로 그러한 측면에서 입랜스는 기저질환을 동반한 환자들을 대상으로 비교적 안전하게 사용할 수 있다”면서 “건강보험 등 여러 측면을 고려했을 때 폐경 후 여성 환자에서 사용하는 것이 가장 적합할 것으로 보이나, 그 이외에도 BMI 수치가 낮은 환자나, 지속적인 피로감이나 근육통을 호소하고, 복약이행도의 어려움이 있는 환자 등에서는 안전성 이슈가 발생할 확률이 높기 때문에 입랜스를 사용하는 것이 적합할 것”이라고 제언했다. 

실제 임상현장에서 CDK4/6 억제제 투약 중 치료를 중단하는 경우가 적지 않고, 안전성 이슈로 약제를 바꾸는 경우 입랜스의 처방 비율이 높은 만큼, 처음부터 치료 중단 가능성이 높은 환자들에게는 입랜스로 치료를 시작하는 것이 바람직하다는 의견이다.

이 교수는 “환자가 복용을 중단할 것 같다면 입랜스를 사용하도록 하는 것이 더 안전하다”면서 “실제로 환자가 타약제로 치료하다 복용을 중단하고, 상태가 악화되어 다시 오는 사례가 종종 있는데, 환자가 힘들어하고 치료를 중단할 것 같으면 입랜스를 잘 복용할 수 있도록 처방하고 있다”고 전했다

뿐만 아니라 “안전성 이슈 때문에 약제를 바꾸는 경우도 있다”며 “약제를 바꾸면 보통 입랜스로 바꾸게 된다”고 밝혔다.

그 이유로 “타 약제의 경우 LFT(Liver Function Test) 이슈가 생기거나, 혈전증이 발생하는 문제가 있는데, 이처럼 한 번 이슈가 크게 발생하면 약을 바꿔야 하며, 이 겨우 입랜스로 바꾸는 것이 제일 좋다”면서 “입랜스는 환자 대부분이 힘들어하지 않아 의료진 입장에서도 처방하기 제일 편한 약제”라고 강조했다.

그러나 국내 연구진이 우리나라 환자들을 대상으로 진행해 세계적으로 인정받은 Young-PEARL 연구에도 불구하고 아직까지 폐경 전 여성에서 입랜스에 건가보험이 적용되지 않아 이에 대해서는 고민이 필요하다는 것이 이 교수의 지적이다.

이지은 교수는 “다만 아쉬운 부분은 입랜스가 폐경 전 환자를 대상으로도 허가를 받았으나, 아직 보험 적용이 되지 않는다는 것”이라고 지적했다.

그 이유로 “국내 폐경 전 환자 비율은 절반 가까이된다”면서 “치료 비용이 높을 수록 치료를 포기하는 환자들이 많이 발생하는 만큼, 폐경 전 환자들를 치료하는 데 있어서는 급여에 대한 부분이 제일 중요하다”고 강조했다.

실례로 이 교수는 “자녀가 고등학교 3학년이라 학원비 등 학업에 드는 비용이 커지니 본인 치료를 받지 않겠다고 하는 환자들도 많았다”면서 “치료 지속을 위해서 급여 확대는 매우 중요한 부분”이라고 역설했다.

이외에도 “만일 환자가 타약제를 사용하다 간기능검사(LFT) 수치가 500까지 높게 나타날 경우 약제를 바꿔줘야 하는데, 이 때 환자에게 입랜스를 사용하려면 난소 절제술을 받아야만 보험 적용을 받을 수 있다”며 “이러한 문제가 하루 빨리 해결이 되면 좋겠다”고 덧붙였다.