[의약뉴스]

 

 

고혈압 치료제 올메사르탄(제품명 올메텍, 대웅제약ㆍ다이이찌산쿄)이 다시 한 번 화제의 중심에 섰다.

심장대사질환 분야에서 활발한 연구를 통해 다양한 약제들의 숨은 기전을 규명하며 환자의 특성에 따른 약제의 선택에 근거를 마련해왔던 분당서울대학교병원 내분비대사내과 임수 교수가 올메사르탄에서 잘 알려지지 않았던 기전을 규명한 것.

임 교수는 최근 올메사르탄이 RAAS(Renin Angiotensin Aldosterone System) 중 혈압 상승을 유발하는 경로는 차단하면서도 심혈관계에 긍정적으로 영향을 주는 경로는 더욱 활성화한다는 연구 결과를 발표했다.

고혈압 환자 중에서도 심혈관 질환의 위험이 높은 당뇨병 동반 환자나 코로나19 감염 환자에서 올메사르탄이 좋은 선택지가 될 것이란 평가다.

특히 이 연구는 RAAS 중에서도 그간 주목하지 않았던 ACE2(Angiotensin-Converting Enzyme) 및 안지오텐신-(1-7)의 긍정적인 가치를 재확인, RAAS 연구에 새로운 전기를 마련했다.

이에 의약뉴스는 임수 교수를 만나 연구의 배경과 연구의 결론이 시사하는 바를 조명했다.

◇당뇨병 동반 고혈압 환자, 약제 선택 더 신중해야
임수 교수 등 국내 연구진은 최근 국제학술지 ‘Diabetology & Metabolic Syndrome‘에 ’올메사르탄과 암로디핀이 제2형 당뇨병 및 고혈압 환자의 혈청 안지오텐신-(1-7) 수준 및 혈관 기능에 미치는 영향(Effect of olmesartan and amlodipine on serum angiotensin-(1–7) levels and vascular functions in patients with type 2 diabetes and hypertension)’이라는 제하의 논문을 발표했다.

이 연구는 제2형 당뇨병을 동반한 고혈압 환자에서 올메사르탄과 암로디핀이 ACE2와 안지오텐신-(1-7)에 미치는 영향과 그에 따른 치료 결과를 평가하고자 진행됐다.

이와 관련, 임수 교수는 “국내ㆍ외 모든 가이드라인에서는 당뇨병 환자의 혈압 강하 약제(고혈압 치료제) 선택 시, ACE 억제제나 ARB를 선택하도록 추천하고 있다”면서 “국내에서는 ACE 억제제보다 ARB가 많이 쓰이고 있다”고 설명했다.

이어 “국내에 여러 ARB가 처방되고 있는데, 평소 ARB의 약제 간 차별화 포인트에 대해 관심이 많았다”면서 “특히 올메사르탄이 다른 ARB에 비해 대사와 관련된 부분에 더 좋을 수 있다는 측면을 주의 깊게 보고 있었다”고 소개했다.

이 가운데 “일본 그룹에서 RAS(레닌 안지오텐신 시스템)의 새로운 측면을 연구해 거의 모든 혈압약보다 올메사르탄이 새로운 RAS 경로 중 일부분을 유익하게 개선할 수 있다는 보고가 있었다”면서 “다만 해당 연구의 대상자 수가 적고 디자인 상 보완이 필요하다고 판단돼, 이번 연구를 계획하게 됐다”고 취지를 밝혔다.

특히 당뇨병 환자에서는 동반질환을 고려해 동반질환에도 긍정적인 영향을 주는 약제를 우선 고려해야 해 약제의 선택이 중요하다는 것이 그의 설명이다. 

임 교수는 “당뇨병 환자의 60~80%가 고혈압으로 인한 표적장기손상(TOD: target organ damage)을 경험한다”면서 “내분비 영역에서도 당뇨병 환자 대상으로 항고혈압 약제 선택 시 더욱 깊이 고려해 환자에게 도움이 되는 약제를 선택하려 노력한다”고 밝혔다.

이어 “일반적인 고혈압 환자보다 당뇨병 또는 대사 질환을 동반한 고혈압 환자의 경우, 혈압 강하 외에도 부가적인 대사 측면에서 더 이득이 있는 치료법을 선택해야 하기 때문에 치료가 조금 더 어렵다”며 “그래서 연구가 더 필요한 환자군”이라고 설명했다.

다만, 실제 임상현장에서 주로 만나게 되는 환자들은 당장 다양한 약제를 병용해야 하는 경우보다 부담이 적은 약제로 시작해야 하는 환자가 더 많아서, 올메사르탄 단독요법과 칼슘채널차단제(CCB) 중 가장 널리 쓰이고 있는 암로디핀 단독요법을 비교했다는 것이 임 교수의 설명이다.

그는 “중증 고혈압 환자 중 수축기 혈압(systolic BP)이 160 이상이고 이완기 혈압(diastolic BP)이 100~110 이상이면 초기부터 두 가지 약제를 사용할 것을 권하는 경우가 많다”면서 “하지만, 실제 치료 환경에서는 이런 환자들보다 이번 연구 대상에 속하는 환자(수축기 혈압이 140~160, 이완기 혈압이 90~100인 환자)가 더 많은데, 이 환자들은 초기부터 두 가지 성분이 결합된 복합제를 사용하면 혈압이 너무 떨어지는 위험성이 있다”고 지적했다. 

이에 “이번 연구에서는 명확하게 실제 치료환경에서 만날 수 있는 환자군 대상으로 어떤 약제를 가장 먼저 사용하는 것이 더 좋을지를 연구의 목표로 삼았다”고 설명했다.

아울러 “시장에서 가장 많은 포지션을 차지하고 있는 CCB, 그 중에서도 많이 사용되고 있는 암로디핀을 선택했다”면서 “공정한 비교를 위해서 ARB의 대표 주자인 올메사르탄과 CCB의 대표 주자인 암로디핀을 비교함으로써 누가 봐도 적정한 비교였다고 생각할 수 있도록 디자인했다”고 소개했다.

 

◇올메사르탄, 암로디핀보다 혈중 안지오텐신-(1-7) 상승 효과
연구의 주요 평가변수는 기저시점 대비 24주차 혈중 안지오텐신-(1-7)의 변화로 정의했으며, 2차 평가변수로는 기저시점 대비 24주차 혈압변화, 혈중 ACE2, 혈장 레닌(renin) 활성, 아로스테론 변화, 뇨중 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) 또는 뇨중 알부민 크레아티닌 비율(UACR) 변화 등으로 정의했다.

임수 교수는 1차 평가변수를 혈중 안지오텐신-(1-7)의 변화로 정의한 배경에 대해 “혈압을 조절하는 내분비계 제어시스템(RAAS)은 레닌(renin) – 안지오텐신(angiotensin) – 알도스테론(aldosterone) 단계로 내려가는데, 여기에 작용하는 약제가 ARB와 ACE 억제제”라며 “우리는 그 옆으로 내려가는 새로운 경로(extended)인 안지오텐신-(1-7)에 주목했다”고 설명했다.

특히 “(extended 안지오텐신은) 이미 20여년 전 밝혀진 경로이지만, 더 이상 연구가 진행되지 않다가 코로나로 인해 재조명받은 영역”이라며 “코로나가 ACE2와 관련이 있기 때문에 RAS시스템이 코로나와도 관련이 있을 것이라는 가설이 있었고, 이에 그 부분을 놓치지 않고 연구를 진행했다”고 소개했다.

연구 결과 혈압의 변화에는 큰 차이가 없었으나, 연구의 1차 평가변수였던 혈중 안지오텐신-(1-7)에 있어서는 상당한 차이를 보였다.

올메사르탄 투약군이 25.8±34.5pg/ml에서 46.2±59.4pg/ml로 크게 상승한 반면, 암로디핀 투약군은 29.2±38.9pg/ml에서 31.7±26.0pg/ml로 소폭 상승하는데 그쳐, 통계적으로 의미있는 차이를 보인 것(P=0.01)

혈장 ACE2 농도 역시 올메사르탄 투약군은 6.31±0.42ng/ml에서 6.74±0.39ng/ml로 상승했으며 암로디핀군도 6.43±0.23ng/ml에서 6.61±0.42ng/ml로 상승했으나, 올메사르탄의 상승폭에는 미치지 못했다.

또한 이 연구에서 ACE2 및 안지오텐신-(1-7)의 증가는 단백뇨의 감소와 연관이 있었으며, 미세혈관 기능 개선과도 관련이 있는 것으로 나타났다.

특히 다변량 회귀 분석에서는 혈청 안지오텐센-(1-7) 증가가 단백뇨 감소의 독립적인 예측 변수로 확인됐다.

임수 교수는 올메사르탄과 같은 ARB 계열에 다양한 성분의 약제들이 있음에도 불구하고 올메사르탄을 선택한 배경에 대해 “첫 번째로 ARB별로 계열 효과(class effect)가 있지만, 약제 특성에 따른(drug-specific) 효과가 있을 것으로 생각했다”면서 “그 중에서도 올메사르탄이 인슐린 감수성 등을 좋게 하고 염증 수치를 떨어뜨린다는 보고들이 있었는데, 이러한 차별성이 과연 어떤 기전에 의해서 나타나는 것인지에 대해 연구를 해보고 싶었다”고 설명했다.

또한 “두 번째 이유는 코로나 바이러스와의 연관성 때문”이라며 “코로나 팬데믹이 아주 활발하던 시기에 연구가 시작됐는데, 연구 설계 시점에 네이처에 ‘확장된 형태(extended)의 RAS에서 ACE2가 코로나 바이러스의 엔트리 수용체로서의 역할을 할 수 있다’는 논문이 발표돼, ARB로 연구를 한다면 ACE2를 평가하는 연구를 하는 것이 의미가 있을 것이고, 또 코로나 시기에 유의미한 시사점을 도출할 수 있을 것이라 생각했다”고 밝혔다.

이어 “연구 결과에서 암로디핀과 올메사르탄 모두 좋은 약이었다는 것을 확인했다”면서 “두 약제 모두 수축기 혈압(systolic BP)이 20, 이완기 혈압(diastolic BP)이 10 정도로 양군 간의 차이 없이 잘 떨어졌는데, 이를 통해 기존에 나와 있던 여러 연구들을 다시 한 번 입증했다”고 강조했다.
.
특히 그는 “확장된(extended) RAS 시스템에 있어서는 양군 간에 확연한 차이가 있었는데, 올메사르탄 군에서 ACE2 효소가 더 중요한 역할을 한 것으로 보고 있다”며 “ACE2는 안지오텐신-(1-7)을 올리는 효소로, 실제 작용 분자(action molecule)는 안지오텐신-(1-7)이라 보고 있는데, 이것을 올리는 효과는 올메사르탄이 암로디핀에 비해 유의하게 우수한 것으로 나타났다”고 강조했다.

나아가 그는 “혈관 기능의 순환 측면에서도, 증가된 안지오텐신 레벨이 혈관의 기능 개선과 연결이 돼 있는 것으로 확인됐는데, 기존의 다른 연구에서 보여주지 못한 부분을 이번 연구에서 보여주었다”고 의미를 부여했다.

 

◇올메사르탄, 코로나19 시국에 보다 적합한 고혈압치료제
임 교수는 이번 연구가 후속 연구를 촉발할 것이라 전망했다. 그동안 가설로 존재했던 안지오텐신-(1-7)의 긍정적인 측면을 입증해, 이에 대한 도전이 이어질 것이란 설명이다.

또한 올메사르탄 이외의 ARB 제제들도 유사한 연구를 진행하게 될 것으로 전망했다. 같은 계열이라고는 하나 당뇨병 동반 고혈압 환자에서 근거를 확보한 약제는 올메사르탄이 유일하기 때문.

임 교수는 “항고혈압제는 장기간 복용해야하기 때문에 우리가 생각하는 경로, 즉 기존의 안지오텐신 1타입 수용체에 결합하는 부분을 ARB가 차단하고 일부분을 안지오텐신-(1-7_ 경로로 넘긴다면 두 가지 부가적인 효과를 얻어 하드 아웃컴(hard outcome)까지도 개선될 것이라고 가정해 이 연구를 시작했다”고 설명했다.

다만 “안지오텐신 1타입 수용체 차단제의 기전과 유효성은 대부분 유사하다”면서도 “안지오텐신-(1-7)으로 넘어가는 경로에서의 유효성은 조금씩 차이가 있을 것”이라고 피력했다.

특히 “올메사르탄은 다른 ARB보다 안지오텐신 1타입 수용체에 대한 결합 능력(binding affinity)이 아주 강한 편”이라며 “그래서 원래 거치게 되는 나쁜 프로세스는 줄이고 ACE2 효소를 통해서 안지오텐신-(1-7) 경로로 넘어가게 하는 좋은 방향성을 갖고 있다”고 강조했다.

이어 “이번 연구를 통해 올메사르탄이 계열 내 거의 최초로 그 유효성을 입증한 것”이라며 “다른 약제도 이 부분에서의 유효성과 안전성을 검증해봐야 알겠지만, 올메사르탄을 통해 처음 확인되었다는 점에서 의미가 있다”고 역설했다.

뿐만 아니라 “올메사르탄은 Mas 수용체를 통해 혈관에 좋은 작용, 즉 항리모델링효과(Anti-remodeling effect), 항염증효과(Anti-inflammatory effect), 항산화효과(Anti-oxidative effect), 신경 보호 효과를 제공하는 것으로 입증돼 있다”며 “이것이 다른 ARB와 차별화되는 첫 번째 계기가 될 수 있을 것”이라고 부연했다.

엔데믹을 향해가고 있지만, 여전히 하루 만 명 이상의 확진자가 발생하고 있는 코로나19 시국에도 이 연구가 시사하는 바가 적지 않다는 평가다.

그는 “코로나19 팬데믹 초기 항고혈압제 처방과 관련해 많은 의료진들이 혼선을 겪었다”면서 “ARB나 ACE 억제제를 쓰면 안 되는 것이 아니냐는 의견이 있었지만, 추가적인 연구가 속행되면서 처방을 금기할 필요가 없다는 것이 밝혀졌고, 항고혈압제를 사용하는 것이 적어도 해가 되지 않고 더 도움이 된다는 것이 재확인 됐다”고 설명했다.

이어 “이번 연구는 여러 항고혈압제, 특히 ARB 중에서 올메사르탄이 코로나19 시국에 더 적합한 항고혈압제가 될 수 있다는 근거를 제공했다는 점에서 또 다른 의미를 부여하고 싶다”며 “아직 코로나19 팬데믹이 종식되지 않은 시점에서, 만약 코로나19 감염을 우려하는 환자분이라면 같은 혈압약이라도 임상적 근거가 있는 항고혈압제를 사용하는 것이 더 좋을 것이라고 추천하고 싶다”고 밝혔다.

특히 “연구를 주관했던 책임 연구자로서 연구 결과를 여러 각도로 분석했을 때 다른 ARB보다 올메사르탄이 더 특장점이 있다는 것을 확인했다”며 “일반 당뇨병 환자에서 다른 합병증이 없이 고혈압만 있는 사람은 여러 가지 약제를 쓸 수 있겠지만, 당뇨병 환자가 고혈압과 함께 미세 단백뇨 혹은 혈관 질환의 리스크가 조금이라도 있다면 당연히 올메사르탄을 우선적으로 쓸 수 있다는 임상적 근거를 확보했다”고 의미를 부여했다.

나아가 그는 “앞으로 대규모 연구를 통해 하드 아웃컴(hard outcome), 즉 심근경색이나 협심증, 뇌졸중, 당뇨병 합병증을 감소시키는 방법론에 대한 연구를 진행해보고 싶다”고 바람을 전했다.

그 이유로 “이번 연구에서 관련된 단서를 얻었기 때문인데, 안지오텐신-(1-7)이 올라가는 것이 두 가지 효과와 관련이 있었다”면서 “첫 번째가 미세 혈류 흐름을 개선시키는 효과, 두 번째로 단백뇨 개선 효과로, 적어도 당뇨병 합병증, 심혈관 합병증의 2차적 이득에도 의미가 있을 것이라 조심스럽게 예측할 수 있다”고 설명했다.

임 교수는 다른 연구진들 역시 후발 연구로 확장 RAS에 주목할 것으로 내다봤다. 이미 임 교수팀의 연구 진행 상황을 지켜보면서 새로운 연구에 착수한 팀들도 있다는 설명이다.

그는 “앞으로 많은 항고혈압제 관련 연구가 이번 연구와 비슷한 방향으로 진행될 것으로 생각한다”면서 “기존에는 혈압을 떨어뜨리는 정도나 예방효과만을 봤다면, 앞으로 혈압을 올리는 여러 가지 경로에서에서 역할을 보게 될 것”이라고 전망했다.

특히 “혈압 상승 경로 중에 RAS가 가지는 의미가 크다”며 “그 다음에 염분이 가지는 역할, 교감신경계(sympathetic tone)의 작용까지 세 가지가 혈압을 올리는 주요 경로인데, 그 중에서도 가장 다루기 어렵고 중요한 영역이 이번 연구에서 살펴본 RAS”라고 설명했다.. 

또한 “그 중에서도 전통적인 RAS에서 더 확장된 형태의 RAS가 주목을 받고 있고, 앞으로 고혈압 연구, 특히 합병증을 동반한 고혈압 연구에서 이 부분이 주된 타깃이 될 것”이라고 내다봤다.

실제로 그는 “우리 연구팀이 연구 결과를 발표한 시점에도 이미 다른 그룹에서 유사한 연구를 시작했다고 들었다”면서 “우리 연구가 새로운 연구의 흐름을 촉발하는 계기가 되지 않았나 생각하며, 새로운 연구 분야를 개척했다는 부분도 우리 연구가 가지는 좋은 의미의 하나라 생각한다”고 덧붙였다.