MSD의 면역항암제 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)가 항암치료의 패러다임을 바꿔가고 있다.

과거 항암요법은 정상세포까지 공격하는 전신항암제에서 암세포만의 특정 변이를 찾아내 공격하는 표적항암제로 한 차례 진화, 치료 효과는 높이면서도 부작용은 크게 낮췄다.

그러나 표적항암제 역시 대부분은 일정 기간 후 내성이 발생해 실제 생존기간에서 얻을 수 있는 이득은 제한적이었다.

이 가운데 등장한 면역항암제들은 인체의 면역기능을 활용해 암세포를 공격하는 새로운 기전으로, 부작용의 부담은 더욱 낮추면서도 특정 환자에서는 장기생존까지 기대할 수 있는 시대를 열었다.

키트루다는 이 같은 흐름에서 한 발 더 나아가 치료 대상을 특정 장기에서 바이오마커로 이동, 항암치료의 패러다임 변화를 주도하고 있다.

고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR)이라는 바이오마커(이하 MSI-H/dMMR)를 활용해 진행한 두 건의 임상 연구(KEYNOTE-158, KEYNOTE-177)에서 연이어 성공하면서, 암 발생 부위와 무관하게 바이오마커로 접근하는 시대를 개척한 것.

이 두 건의 연구만으로 키트루다는 7가지 고형암(자궁내막암, 위암, 소장암, 췌장암, 담도암, 직결장암)에서 동시에 적응증을 추가했다.

덕분에 표적치료제의 접근이 어려웠던 암종이나, 표적이 있음에도 불구하고 환자수가 적다 보니 사업성이 낮다는 이유로 치료제 개발을 기대하기 어려웠던 희귀암종에서도 이제는 바이오마커를 기반으로 치료제에 접근할 수 있는 시대가 도래했다.

이에 의약뉴스에서는 삼성서울병원 혈액종양내과 김승태 교수를 만나 KEYNOTE-158 연구 중 위암을 중심으로 MSI-H/dMMR 기반 적응증 승인의 의미를 조명했다.

 

◇암 발생률 1위ㆍ사망률 4위 위암, 치료제 개발은 더뎌

위암은 국내 암 발생률 1위로 잘 알려져 있지만, 5년 생존율이 77%(2014년~2018년)로 다빈도 암 중에서는 상대적으로 높은 편이어서 흔히 치료하기 쉬운 암으로 인식되고 있다.

그러나 위암 역시 원격전이 단계에서 발견되면 5년 생존율이 5.9%로 전체 암종 평균 23.3%의 4분의 1에 불과할 정도로 예후가 좋지 않다.

이와 관련, 김승태 교수는 “서구에서는 위암이 희귀암으로 분류되어 있지만, 우리나라나 일본, 중국, 대만 등 아시아권에서는 인구 대비 환자가 많이 발생하고 있다”면서 “비록 아시아에서는 조기검진을 위한 시스템이 잘 정착되어 있다 하더라도 여전히 보건의료에서 상당히 중요한 부분을 차지하고 있다”고 강조했다.

다만 “우리나라나 일본은 건강검진 시스템이 잘 정착되고 위내시경 등이 활성화되어서 조기 진단율이 높다 보니 수술까지 진행하지 않고 내시경 절제로 끝나는 비율이 매우 높다”면서도 “그럼에도 일부는 건강검진을 받지 않거나, 또는 위내시경이 권고되지 않는 비특이적인 연령대(30~40대 젊은 연령대)에서 조기에 발견되지 못하거나, 발현 자체가 4기로 나타나는 경우가 있어서 4기에서 진단되는 환자도 적지 않다”고 지적했다.

뿐만 아니라 “위암 4기는 치료 예후가 나쁘다”면서 “그러다 보니 위암은 2020년 기준 암 사망률 4위를 차지하고 있다”고 부연했다.

4기 위암 뿐 아니라 2, 3기 환자들의 재발률도 다른 암종에 비해 낮지 않다는 것이 김 교수의 지적이다.

그는 “1, 2, 3기 위암에서는 수술이 가능한데, 1기는 초기 위암으로 간주해 수술이나 내시경 절제 외에 다른 치료는 하지 않는다”고 설명했다.

또한 “2, 3기도 과거에 수술만 했을 때는 예후가 매우 불량했지만, 우리나라와 일본이 주도한 ‘수술 후 항암요법(adjuvant)’을 적용하면서 과거보다 재발률이 많이 감소했다”면서 “그럼에도 불구하고 유방암 등 다른 암에 비해 수술 후 재발 확률은 높다”고 지적했다.

그 이유로 “정확히 알 수는 없지만 위암 자체가 위라는 내(內)장기에서 발생하기 때문에 해부학적 위치상 대장 등 다른 장기보다 수술로 주변을 완전히 절제하는 것이 어렵다”면서 “또한, 위암 자체가 다른 암에 비해 많이 이질적(heterogeneous), 즉 여러가지 양상을 보이기 때문에 항암치료를 하더라도 이질적인 세포가 많아서 약제 내성이 생길 수 있다”고 부연했다.

키트루다가 위암에서 허가를 받기 이전까지 위암에서 사용 가능한 표적치료제는 사실상 HER2억제제가 유일했으며, 그나마도 치료성적은 만족스럽지 못했다는 것.

김 교수는 “4기 위암에서 사용할 수 있는 HER2 표적치료제로 치료하더라도 생존기간 1년을 넘기가 쉽지 않다”며 “그래서 이 약제를 수술 후 보조요법으로 쓰는 것이 과연 적절(optimal)한가 하는 이슈도 있다”고 밝혔다.

나아가 “위암 표적치료제인 HER2 억제제는 10여 년 전에 임상 및 허가가 이뤄졌는데, 이후 위암 1차 표적치료제 임상 시험은 사실상 모두 실패했다”면서 “2차 치료제로서 세포독성항암제와 신생혈관 억제제를 병용하는 치료제(라무시루맙 병용요법)의 임상 연구가 성공하긴 했지만 이는 특정 바이오마커를 표적으로 하는 것이 아니라 전체 환자군에서 사용하는 약제로, 그나마 이 연구를 제외하고는 사실상 위암 1, 2차 치료에서 성공한 표적치료제 임상은 없다”고 지적했다.

이어 “실패 이유들을 분석했을 때 ‘정확한 표적이었는지(Right target?)’, ‘그 타깃(표적)에 대한 정확한 약제였는지(Right drug?)’, ‘해당 타깃(표적)에 대한 정확한 환자였는지(Right patient?)’에 의문을 갖게 됐다”면서 “표적치료제로 개발이 됐지만, 실제 환자에게 투약했을 때 ‘마커를 정확히 표적하는가’, ‘환자에게 마커가 정확했느냐’와 같은 문제들이 나왔다”고 설명했다.

이에 “면역항암제가 나오기 전까지 위암은 치료제 개발 측면에서 다른 암 대비 뒤쳐져 있었던 것으로 볼 수 있다”고 평가했다.

◇KEYNOTE-158, MSI-H/dMMR 위암 환자 절반이 반응
이처럼 위암은 그간 표적치료제 개발이 더딘 영역으로 손꼽혀왔다. 그러나 최근 들어서는 위암에서도 기대해 볼만한 바이오마커들이 속속 등장하고 있다. 가장 대표적인 사례가 MSI-H/dMMR이다.

김 교수는 “면역항암제가 개발되면서 MSI(microsatellite instability, 현미부수체 불안정성)라는 바이오마커가 발견되됐는데, 이는 위암뿐만 아니라 다양한 암종에서 적용된다”면서 “다양한 암종 중에 위암도 포함되어 있어, HER2 다음으로 MSI가 위암의 중요한 바이오마커로 자리를 잡았다”고 설명했다.

또한 “최신 연구 데이터에 따르면 FGFR2b라는 바이오마커도 3상 연구에서 좋은 데이터가 발표될 것으로 기대되고 있다”며 “이외에도 MET처럼 과거에는 치료 효과를 입증하는 데 실패했지만 기술이 발전하면서 지속적으로 시도를 하고 있는 바이오마커들도 있다”고 소개했다.

이 가운데 키트루다는 1차 치료에 실패해 더이상 표준 치료법이 없는 위암 환자 중 MSI-H/dMMR이 있는 환자들을 대상으로 KEYNOTE-158 임상을 진행했다.

김 교수는 “MSI는 과거부터 알려져 있던 바이오마커로 특히 대장암에서 많이 발견됐다”면서 “우리 몸에는 DNA 복제 과정에서 발생하는 오류를 복구하는 유전체가 있는데, 이 유전체에 결함이 생겨 복구 메커니즘에 오류가 발생해 DNA 염기 서열 길이에 이상이 생긴 상태를 MSI-H/dMMR이라고 한다”고 설명했다. 

이어 “비정상적인 유전자 많아지는 것(High Mutation Load)은 면역항암제의 측면에서 ‘우리 몸에 항원(Antigen)이 많다는 의미’가 된다”면서 “면역항암제는 우리 몸의 면역세포를 활용해 암세포를 공격하게 하는 만큼, High Mutaion Load, 즉 MSI-H는 면역항암제의 반응이 좋을 것이라고 생각할 수 있었다”고 의미를 부여했다.

실제로 KEYNOTE1-158 연구 결과 키트루다를 투약한 환자들 중 절반 가까이에서 반응이 나타났고, 전체 생존기간(Overall Survival, OS)이 1년을 넘기 어려웠던 환자들임에도 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS)만 1년에 근접했다.

이에 앞서서는 삼성서울병원에서 선도적으로 MSI-H/dMMR 환자를 대상 임상 연구를 진행했는데, 이 연구에서도 비슷한 결과를 도출했었다는 것이 김 교수의 설명이다.

그는 “삼성서울병원은 위암 환자에게 면역항암제가 본격적으로 도입되기 전에 관련 연구를 진행했었다”며 “61명의 국내 위암 환자를 대상으로 2차 이상 치료에서 면역항암제를 투여하는 연구였고, 임상에 참여한 환자 중 7명이 MSI-H/dMMR 환자였다”고 소개했다. 

이어 “연구 결과, 7명 중 6명이 부분관해(Partial Response, PR) 이상의 반응률을 보였고, 2명은 완전관해(Complete Response, CR)가 됐다”며 “MSI-H/dMMR, EBV와 연관된 위암에서는 기존 항암제에서는 상상할 수 없는 반응을 보였는데, EBV 양성군에서는 100%의 반응률을 보였고, MSI-H/dMMR군에서는 85% 정도 반응률을 보였다”고 강조했다.

특히 “당시(2015~2017년)에는 면역항암제에 대한 확신이 없던 때였다”면서 “이 연구 결과를 보고 ‘면역항암제를 공격적인 암종에서도 사용할 수 있겠구나’하는 개념을 다시 갖게 됐으며, 연구를 Nature Medicine지에 발표하면서 식약처 등에 우리나라에서도 위암에 면역항암제를 빨리 도입해야 한다고 알리는 노력을 했다”고 소회했다.

나아가 “이와 동시에 키트루다 KEYNOTE-158 연구가 발표됐다”며 “KEYNOTE-158 연구 결과, 위암에서는 특히 45.8%로 50%에 가까운 반응률을 보였고, 전체 생존 기간 1년을 넘기기 쉽지 않은 위암에서 무진행 생존 기간도 11개월이 나왔는데, 이는 위암에서는 그동안 생각할 수 없었던 데이터”라고 역설했다.

또한 “부작용도 기존 세포독성항암제 대비 현저히 낮다”며 “고령 환자가 걱정하는 호중구감소증 발현 등과 같이 생명에 위협이 되는 부작용도 현저히 낮아져 전신 상태가 좋지 않은 환자에게도 사용 가능해졌다”고 부연했다.

무엇보다 KEYNOTE-158 연구는 특정 장기가 아니라 바이오마커를 기반으로 다양한 암종에 동시에 적용한 임상이라는 측면에서 더욱 의미가 있다는 평가다. 

김 교수는 “KEYNOTE-158 연구는 단순히 위암에서의 효과를 떠나 암 연구자나 암 치료하는 사람에게는 상당한 의미가 있다”며 “지금까지는 암종별로 치료하는 경향이 있었지만, 이제는 특정 치료제를 사용할 때 암종에 따라 선택하는 것이 아니라, 암종에 상관없이 특정 바이오마커에 따라 약제를 사용할 수 있는 precision medicine(개인 맞춤치료) 개념에 부합하게 됐고, KEYNOTE-158이 이를 보여준 것”이라고 의미를 부여했다.

실례로 그는 “처방 사례 중, 키트루다를 MSI-H/dMMR 환자에게 적용했을 때 완전관해가 돼서 이후 수술적 치료를 시도한 환자가 4~5명 정도 된다”며 “수술을 시도해서 실질적으로 전이가 있던 병변, 제거된 위암 조직을 보면 암세포가 사멸되어 있는 것도 확인했다”고 소개했다.

이어 “면역항암제 치료를 2014년부터 시작했는데 이러한 환자들은 1년에 한 번씩 정기적으로 추적 관찰만 받고 있다”면서 “이는 MSI-H/dMMR 환자에서 면역항암제를 사용할 경우 장기적으로 좋은 결과를 나타낼 확률이 상당히 높다는 것”이라고 강조했다.

◇위암에 입증된 바이오마커는 HER2와 MSI-H/dMMR 뿐
KEYNOTE-158 연구 결과가 발표된 이후, 위암 치료 프로세스에도 변화가 생겼다. 진단 과정에 MSI-H/dMMR 검사가 기본적으로 포함된 것.

김 교수는 “우리나라의 경우 보험 급여 적용 여부와 식약처 허가의 영향을 많이 받을 수밖에 없다”면서 “현재 허가와 보험을 고려했을 때 치료제로 처방 할 수 있는 것은 HER2 양성 여부이며, 일반적으로 이에 따라 1차 치료제가 결정된다”고 전했다.

그러나 “1차 이후 특별히 고려되는 바이오마커는 없었다”면서 “즉, 모든 환자에게 사용되지만 표적치료제라고 이름 붙인 약제(신생혈관억제제)가 2차 치료제로 사용되고 있었고, 3차 치료에서는 보존적 치료만 하거나 전신 상태가 양호할 경우 일부에서 면역항암제 등을 처방할 수 있었다”고 설명했다.

하지만 “지난해(2020년) 8월부터 MSI-H/dMMR 위암을 포함한 7개 고형암 환자의 2차 이상 치료에 면역항암제(키트루다)가 허가되면서 2차 치료부터 면역항암제를 고려할 수 있게 됐다”면서 “또한, 전신 상태가 좋지 않은 고령에서 MSI-H/dMMR 환자일 경우 1차 치료부터 ‘사전승인제도’를 활용해 면역항암제를 사용할 수도 있다”고 소개했다.

아울러 “현재까지 치료 효과가 입증된 마커는 HER2와 MSI 정도”라며 “과거에는 HER2 여부 검사만 했었는데, 요즘은 기본적으로 MSI-H/dMMR 검사를 한다”고 강조했다. 

이외에도 “기간에 따라서는 EBV 검사, PD-L1 발현 검사도 진행하며, 다른 바이오마커도 확인할 수 있도록 NGS(Next Generation Sequencing, 차세대 염기서열 분석) 검사도 진행하는 편”이라고 부연했다.

◇표적치료의 시대에서 면역치료의 시대로
비록 키트루다가 MSI-H/dMMR 환자들에 새로운 기회를 제공하고 있지만, 여전히 가야할 길이 멀다는 것이 김 교수의 지적이다.

KEYNOTE-158 연구 중 MSI-H/dMMR 환자들 내에서도 반응이 없었던 나머지 절반 정도의 환자들에게 그 이유를 찾아야 하고, MSI-H/dMMR이 아닌 환자들에서도 기회를 마련해야 한다는 것.

그는 “위암의 분자아형(Molecular subtype)을 분석했을 때 MSI-H/dMMR 타입이 약 20% 정도라고 알려져 있는데, 이 연구에서는 1, 2, 3, 4기가 모두 포함된 것이기 때문에 항암 치료를 받는 환자의 20%라는 뜻은 아니다”라며 “4기 위암에서 MSI-H/dMMR 환자는 연구마다 차이가 있지만 10~15%정도 비율을 차지한다”고 설명했다. 

그러나 “10~15%가 적게 느껴질 수도 있지만 HER2 양성 환자도 10~15%라는 것을 감안하면,  위암에서는 결코 적은 비율은 아니다”라고 전제했다.

이어 삼성서울병원에서 국내 위암환자를 대상으로 진행한 연구를 소개하며, MSI-H/dMMR 환자 중 절반정도에서 반응이 없었던 원인으로 종양 변이 부담(Tumor mutation burden, TBM)을 제시했다.

그는 “모든 환자군(All-comer)에서 사용했을 때는 반응률이 좋지 않았는데, MSI-H/dMMR 환자에서는 상당히 높았다”면서 “그 후 MSI-H/dMMR 환자에서만 연구를 진행한 결과에서는 KEYNOTE-158 임상 연구와 비슷하게 20명 중 10~11명, 약 50%의 반응률을 확인했으며, 종양 반응이 있기만 하면 반응률이 장기적으로 지속됐다”고 소개했다.

이어 “‘MSI-H/dMMR인데 왜 면역항암제 치료 효과가 없을까?’에 대해서도 연구를 진행했는데, MSI-H/dMMR도 다양하기 때문이라는 결과를 얻게 됐다”며 “종양 변이 부담, 즉 이상 유전자의 양에 차이가 있었다”고 설명했다. 

보다 구체적으로 “종양 변이 부담이 높은 환자는 면역항암제 효과가 좋았고, 낮은 환자의 경우 효과가 그보다 조금 떨어지는 경향이 있었다”면서 “그리고 혈액 내 T세포의 분율이 높은 환자에서 면역항암제 효과가 더 좋다는 것도 확인했다”고 덧붙였다.

여기에 더해 김 교수는 MSI-H/dMMR에 해당하지 않는 환자들에 대한 해법도 찾아가고 있으며, 연구 결과에 따라 위암 1차 치료 환경도 변화가 있을 것이라고 전망했다.

그는 “이제 막 등록을 마친 대규모의 연구들이 있다”면서 “‘10~15%인 MSI-H/dMMR에 해당하지 않는, 나머지 85~90%의 위암 환자들에게 면역항암제를 사용할 수 있을 것인가?’라는 질문에서 많은 연구들이 진행 중”이라고 전했다.

이어 “기존에 사용하던 표준항암제에 면역항암제를 병용하는 연구들이 등록을 마치고 데이터 발표를 기다리고 있다”면서 “곧 위암 1차 치료 시 사용하는 치료제들이 바뀔 것 같다”고 전망했다.

또한 “MSI-H/dMMR이 아니더라도 면역항암제 효과를 볼 수 있게 만드는 다른 약제, 혹은 다른 면역항암제와 병용하는 임상 연구 결과가 나오면 위암 치료 시 면역항암제의 역할이 어떻게 정립될 것인가에 대한 답이 나올 것 같다”고 기대를 밝혔다.

나아가 “과거에는 표적 치료(Targeted agent)의 시대였다면, 지금은 면역 치료(Immuno-oncology)의 시대라고들 한다”면서 “면역항암제가 이제 막 사용되기 시작한 시기로, 연구 결과들이 발표돼야 면역항암제가 항암치료 전략에서 어떻게 자리 잡아갈 것인지, 어떤 포지션을 차지할 것인지 알 수 있을 것”이라고 덧붙였다.

◇임상 결과 좋은 약제, 환자들에게 빠르게 적용할 수 있어야
끝으로 그는 임상 연구를 통해 환자들에게 혜택을 제공할 수 있는 근거를 확보한 치료제에 대해서는 접근성을 확보해 줘야 한다고 바람을 전했다.

그나마 대형 병원에서는 임상연구에 참여할 수 있는 기회라도 있지만, 그 기회는 상당히 제한적이라는 지적이다.

김 교수는 “면역항암제가 위암 환자의 10~15%를 차지하는 MSI-H/dMMR 타입에서 사용할 수 있도록 허가는 됐지만, 아직 보험 급여 전이라 경제적 부담이 존재한다”면서 “현재 절차상 기간이 오래 소요된다”고 지적했다.

이어 “대형 병원들은 임상 연구가 많이 진행돼 환자들에게 면역항암제 등 신약을 제공할 수 있는 기회가 많지만, 우리나라에서 임상을 진행할 수 있는 병원은 상당히 제한돼 있다”면서 “대형 병원 외 다른 병원을 다니는 환자들에게도 혜택들을 빠르게 제공할 수 있었으면 한다”고 밝혔다.

이에 “제도적인 부분이 뒷받침돼 임상 현장에서 좋은 데이터를 확인한 약제가 신속하게 환자들에게 적용됐으면 하는 바람”이라며 “중간 분석 결과가 좋게 나타났을 때에도 환자에게 빠르게 적용할 수 있는 정책이 수반되면 좋겠다”고 전했다.