국내에서는 아직 타그리소(성분명 오시머티닙, 아스트라제네카)의 급여범위가 2차 치료제로 제한되어 있는 가운데, 1차 치료제로 급여를 인정받고 있는 지오트립(성분명 아파티닙, 베링거인겔하임)이 타그리소의 약점을 공략하고 있어 눈길을 끈다.

EGFR 양성 비소세포폐암 1차 치료에서 기존 1세대 표적치료제들보다 압도적인 생존기간을 입증한 타그리소지만, 해당 연구(FLAURA)의 하위분석에서 유독 아시아인에게는 이득이 없었다며 공세를 펼치고 있는 것.

베링거인겔하임은 유럽임상종양학회 아시아총회(ESMO ASIA 2021) 중 자신들의 후원으로 진행된 위성 세션을 통해 아시아 EGFR 양성 비소세포폐암 환자에서 지오트립 기반 순차 차치료의 가치를 조명했다.

앞서 3세대 EGFR 표적치료제 타그리소는 1세대 표적치료제(이레사, 타그리소) 치료 후 질병이 진행된 환자 중 T790M 변이 환자에서 생존율을 개선, EGFR 양성 비소세포폐암 치료제가 됐다.

이후에는 1차 치료에서 1세대 EGFR 표적치료제 대비 우월성까지 입증했으며, 특히 뇌전이 환자에서의 강력한 효과를 앞세워 전세계 1차 치료제 시장을 장악해 가고 있다.

그러나 국내에서는 타그리소 1차 치료의 근거가 된 FLAURA 연구 중 아시아인을 대상으로 한 하위분석에서는 1세대 표적치료제와 차이가 없었다는 논리로 1차 급여 확대에 난색을 표하고 있다.

이 가운데 지난해 EAMO ASIA 2020에서는 중국인을 대상으로 진행된 연구에서 다시 타그리소의 우월성을 확인, FLAURA 연구의 아사이인 대상 하위분석 결과를 인종간의 차이보다 특정 국가(일본)에 국한된 것으로 평가해야 한다는 목소리에 힘이 실리고 있지만, 급여확대 논의에는 반영되지 않고 있다.

반면, 지오트립은 GioTag, RESET, TOAST, UpSwinG 등 다양한 연구를 통해 새로운 근거를 확보해왔다.

아스트라제네카가 1세대 표적치료제를 대상으로 진행한 임상 연구를 근거로 타그리소 1차 치료의 필요성을 역설하고 있는 반면, 베링거인겔하임은 2세대 표적치료제로 해당 연구에 포함되지 않았던 지오트립을 1차 치료제로 내세워 근거를 마련해 온 것.

시작은 1세대 표적치료제와 마찬가지로 지오트립 역시 T790M 변이가 발생할 경우 타그리소 순차치료가 가능했다는 GioTag 연구로 출발했다.

나아가 최근에는 국내 연구진이 아시아인에서는 지오트립 1차 치료의 효과가 1세대 표적치료제보다 월등했다는 UpSwinG 연구 결과를 발표, 지오트립-타그리소 순차치료에 힘을 싣고 있다.

이처럼 다양한 근거를 토대로 베링거인겔하임은 19일 진행된 ESMO ASIA 2021에서 중국 상하이 통지 대학 카이쿤 저우 교수를 앞세워 지오트립 순차치료 전략의 당위성을 역설했다.

저우교수는 지오트립-타그리소 치료 전략의 당위성을 뒷받침할 여러 가지 근거 중 첫 번째로 FLAURA 연구의 하위분석을 꺼내 들었다. 하위분석 결과 아시아인에서의 효과가 1세대 표적치료제와 다르지 않았다는 것.

중국과 일본의 분석 결과가 상이하게 나온 것을 두고 일각에서는 일본에 국한된 문제라고 지적하고 있으나, 저우 교수는 오히려 국가별로 치료 결과가 다르게 나타난다는 문제를 지적했다.

이어 3세대 표적치료제(타그리소)는 내성 기전이 다양해 치료 중 질병이 진행될 경우 선택 가능한 옵션이 제한적이라고 지적했다. 

최근 렉라자(성분명 레이저티닙, 유한양행)와 라이브레반트(성분명 아미반타맙, 얀센) 병용요법 등 일부 치료제들이 가능성을 보이고 있지만, 아직은 초기 단계에 그치고 있다는 주장이다.

뿐만 아니라 3세대 표적치료제는 상대적으로 순차치료에 비해 비용 효과성이 떨어진다는 것이 그의 지적이다.

반면, 저우 교수는 지오트립이 아시아인에서 1세대 표적치료제들보다 강력한 효과를 보이며, 지오트립-타그리소 순차치료 전략 역시 아시아인에서 더 효과적이라고 강조했다.

특히 지오텍의 효과가 더 강력하게 나타나는 De19 변이 양성 환자에서는 타그리소 2차 치료가 가능한 T790M 변이 환자의 비율이 높다고 강조했다. 

그만큼  De19 변이 양성 환자에서 타그리소 1차 치료보다 지오트립-타그리소 순차치료 전략이 유리하다는 의미다.

또한 타그리소가 강력한 두개내 활성을 내세우고 있지만, 지오트립 역시 뇌전이 환자에서 강력한 두 개내 활성이 확인됐으며, 지오트립-타그리소 순차치료 또한 뇌전이 환자에 효과적이라는 것이 그의 설명이다.

비록 지오트립 치료 이후 타그리소로 치료를 이어갈 수 있는 T790M 변이 환자가 제한적이긴 하지만, T790M 음성 환자에서도 티쎈트릭의 IMPOWER150이나 자신이 진행한 토리팔리맙 관련 연구 등 선택가능한 옵션이 등장하고 있다는 분석이다.

실제로 같은 날 진행된 가상 기조강연에서는 신틸리주맙과 아바스틴 바이오시밀러(IBI305), 시스플라틴, 페메트렉시드 4제 요법이 이전 EGFR 표적치료 경험이 있는 T790M 변이 음성환자에서도 무진행 생존기간을 개선했다는 ORIENT-31 연구 결과가 공개되기도 했다.

저우 교수는 “오시머티닙(타그리소) 1차 치료는 내성 기전이 다양하며 가용한 치료 옵션이 제한적”이라면서 “현재 FLAURA 연구 결과도 아시아인 1차 치료에서 오시머티닙 1차 치료에 의문이 있다”고 지적했다.

반면 “아시아인에서 아파티닙(지오트립)을 활용한 순차치료 접근은 긴 치료 지속기간(Time on Treatment, ToT)과 전체 생존기간(Overall Survival, OS)이 GioTag이나 RESET, TOAST 연구 결과에서 지속적으로 나타났다”고 강조했다.

이어 “아파티닙 기반 순차치료는 EGFR 양성 비소세포폐암 환자, 특히 DEl19 변이 양성 또는 뇌전이 환자에게 실현 가능하며 효과적인 치료법”이라고 덧붙였다.