10개월 내외로 짧았던 고령 급성골수성백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML) 환자의 기대여명이 1년을 넘어섰다.

애브비의 BCL-2 억제제 벤클렉스타(성분명 베네토클락스)가 저메틸화제와의 병용요법으로 고령 급성골수성백혈병 환자의 전체 생존기간(Overall Survival, OS)을 15~16개월까지 끌어올린 것.

뿐만 아니라 기존에 표적치료제가 있던 특정 유전자 변이 양성 환자에서도 이들보다 월등히 뛰어난 관해율(Complete Ression, CR)을 보여주면서 급성골수성백혈병 전반에 걸쳐 가장 먼저 고려해야 할 치료 옵션으로 자리를 잡아가고 있다.

국내에서도 지난 1월, 만 75세 이상 또는 동반질환이 있는 새로 진단된 급성골수성백혈병 환자에서 아자시티딘 또는 데시타빈 등 저메틸화제 병용요법으로 허가를 획득했다.

특히, 접근 가능한 급성골수성백혈병 치료제가 제한적인 우리나라에서는 다방면에서 강력한 효과를 입증한 벤클렉스타의 등장이 더욱 반갑다는 평가다.

이와 관련, 의약뉴스는 가톨릭대학교 서울성모병원 혈액내과 박실비아 교수와 함께 급성골수성백혈병의 특징과 벤클렉스타 허가의 의미를 조명했다.

 

 

◇고령 환자에서 호발하는 급성골수성백혈병, 효과적인 치료제 시급
백혈병의 여러 갈래 중에서도 급성골수성백혈병은 주로 고령에서 발병하며, 특히 70세 이상이 전체 환자의 20% 이상을 차지하고 있다.

실제로 보건복지부 중앙암등록본부에 따르면, 급성골수성백혈병환자의 20.4%는 70대 이상이었으며, 60대도 18.4%에 달했다.

뿐만 아니라 급성이라는 병명만큼이나 질병의 진행 속도도 빠르기 때문에 조기 진단은 물론, 고령의 환자에게 부담이 되지 않는 효과적인 치료 옵션이 필요하다. 

박실비아 교수는 “골수는 백혈구와 적혈구, 혈소판 등 여러 혈액 세포를 만드는 ‘혈액 공장’인데, 급성골수성백혈병은 ‘혈액 공장’의 초기 단계에서 암세포가 발생하다 보니 정상적인 혈액 세포 형성이 어렵게 된다”면서 “이로 인해, 혈액세포의 수적, 기능적 이상과 관련된 증상들이 나타나게 된다”고 설명했다.

실례로 “적혈구가 부족하게 되면 빈혈이 발생하고, 이로 인해 숨이 가쁘거나 어지러운 증상이 나타날 수 있으며, 혈소판이 부족하면 멍이 쉽게 들고 출혈 증상이 나타나기도 한다”면서 “백혈병에서 백혈구의 수는 증가할 수도 있고 감소할 수도 있는데, 이처럼 백혈구 수치 및 기능에 이상이 생기면 감염에 매우 취약해진다”고 부연했다.

또한 “급성골수성백혈병은 여러 종류의 혈액암 중에서도 매우 치명적인 질환으로 미성숙한 골수계 세포에서 발생하는 악성 혈액암”이라면서 “영화나 드라마에서 주로 젊은 여성 환자가 많은 것으로 표현하다 보니 젊은 연령에서 많이 발병하는 것으로 오해되고 있지만 실제로는 발병 중간 연령이 65세이며, 국내 발병 현황도 60~70대에서 호발하는 것으로 나타난다”고 소개했다. 

뿐만 아니라 “질병의 진행 속도가 매우 빠른 데다가 전신 상태가 좋지 않은 고령 환자에서는 특히나 사망률이 높고 5년 생존율이 낮아지기 때문에, 효과적인 치료제가 매우 시급하다”고 강조했다.

◇고강도 치료가 어려운 고령 환자, 저메틸화제 단독요법 전체 생존기간 1년 미만
백혈병의 또 다른 갈래인 만성골수성백혈병은 다양한 표적치료제가 개발돼 이제는 일반인과 다르지 않은 삶을 살 수 있게 됐다. 

반면, 급성골수성백혈병에서는 여전히 치료 옵션이 제한적이어서 주로 고강도 항암화학요법이나 골수 이식 등에 의존해야 했다.

그나마 젊은 환자들이라면 이처럼 고강도 항암화학요법이나 골수이식에 기대를 걸어볼 수 있지만, 고령의 환자들에게는 시도하기 어려운 치료 옵션이어서 최대한 신체에 부담을 주지 않은 새로운 치료 옵션이 절실했다.

박실비아 교수는 “급성골수성백혈병은 기본적으로 연령에 따라 치료 전략이 다르다”며 “젊은 환자의 경우에는 전신 상태가 좋은 경우가 많기 때문에 고강도의 치료를 통해 질병을 완전히 뿌리 뽑는 것을 목표로 한다”고 설명했다.

또한 “최근에는 60대 환자들도 의학적인 측면에서 전신 상태가 매우 긍정적인 경우가 많기 때문에 이런 환자들의 경우에는 60세 미만의 젊은 환자들과 마찬가지로 고강도 화학항암치료나 골수 이식을 고려하는 경우가 많다”고 부연했다.

그러나 “만 75세 이상의 환자에서는 연령에 따른 전신 상태를 무시하기 어렵다”면서 “또한 고령 환자는 (치료를 어렵게 하는) 유전자 변이를 보유하고 있을 확률도 높다”고 지적했다.

뿐만 아니라 “만 75세 이하더라도 심장 기능이 저하되어 있거나 내과적 수행도가 낮은 환자들 역시 고강도 항암화학요법을 진행할 경우, 조기 사망률이 높아질 수 있기 때문에 항암 독성이 낮은 치료가 불가피하다”고 역설했다.

빠르게 진행하는 질환임에도 불구하고, 이를 억제할 치료제가 마땅치 않았던 탓에 고령의 급성골수성백혈병 환자들은 기대 여명(전체 생존기간 중앙값 기준)이 3개월에도 미치지 못했다.

이 가운데 2010년을 전후로 기존의 고강도 항암화학요법보다 부작용의 위험을 줄인 저메틸화제(hypomethylating agent, HMA)가 등장, 고령 급성골수성백혈병 치료에 전기가 마련됐다.

박 교수는 “임상연구에서 나타난 저메틸화제 단독요법의 전체 생존율(OS)은 약 9~10개월정도”라고 소개했다.

다만 “실제로는 이에 못 미치는 경우가 많고, 경우에 따라서는 6개월 정도로 보고되는 경우도 있다”면서 “결과적으로 적극적으로 치료한 환자에서 6~10개월 정도의 전체생존율을 보인다는 것”이라고 부연했다.

그럼에도 불구하고 “저메틸화제 이전의 치료가 3개월 남짓의 전체생존율를 보여왔기 때문에 이러한 생존율도 좋은 결과라 생각해 왔다”고 의미를 부여했다.

그러나 저메틸화제 역시 한계가 있었다. 생존기간이 크게 향상됐다고는 하나 여전히 1년을 넘지 못했고, 반응률도 25~30%에 불과해 새로운 치료 옵션에 대한 갈증은 여전했다.

박 교수는  “저메틸화제들이 도입되기 전에는 치료 옵션이 매우 제한적이었다고 할 수 있으며, 적극적으로 처방되기 시작한 것도 불과 몇 년밖에 되지 않았다”면서 “치료 성적 측면에서도 최근 10여년 간 가장 많이 처방된 저메틸화제들의 치료 반응률이 25~30% 정도에 불과했다”고 지적했다.

이어 “이러한 이유로 급성골수성백혈병은 다른 백혈병들과 비교해 치료 환경 개선에 대한 환자와 의료진들의 미충족 요구(Unmet Needs)가 매우 높았던 질환”이라고 강조했다.

◇벤클렉스타+저메틸화제 병용요법, 반응률ㆍ생존기간 큰 폭 개선
이처럼 저메틸화제 등장에도 불구하고 새로운 치료 옵션에 대한 갈증이 커져가던 지난 2018년, 벤클렉스타가 주목할 만한 연구 결과를 공개했다.

저메틸화제와의 병용요법을 평가한 임상 1상에서 70%에 가까운 반응률을 보였다는 것. 기존에 알려졌던 저메틸화제 단독요법 반응률의 두 배가 넘는 수치다.

이후 진행된 임상 3상에서는 10개월을 넘지 못했던 고령 급성골수성백별병 환자의 전체 생존기간을 15~6개월까지 연장, 마침내 1년을 넘어섰다.

이 같은 연구 결과를 토대로 미국식품의약국(FDA)은 지난 2018년, 벤클렉스타를 고령 또는 집중 유도화학요법이 불가능한 급성골수성백혈병 환자의 1차 치료제로 가속승인(Accelerated approval)했으며, 지난해 10월에는 최종 승인했다.

우리나라에서도 지난 1월, 만 75세 이상, 또는 집중 유도화학요법에 적합하지 않은 동반질환이 있는 새로 진단된 급성골수성백혈병 성인 환자에서 아자시티딘 또는 데시타빈과의 병용요법으로 허가를 받았다.

박실비아 교수는 “2018년 11월 미국FDA는 초기 단계(Early phase)인 1b상 임상연구 결과를 바탕으로 벤클렉스타를 가속승인했다”면서 “매우 초기 단계의 연구임에도 불구하고 치료 성적이 매우 좋은 것으로 나타났기 때문”이라고 소개했다.

보다 구체적으로 “당시 벤클렉스타+저메틸화제 또는 저용량 시타라빈(LDAC)를 처방하는 2개의 임상연구를 함께 진행했다”면서 “초기 연구결과에 따르면, 벤클렉스타+저메틸화제 병용요법에서 반응률이 67%로 나타났다”고 부연했다.

이어 “이는 기존 저메틸화제 단독요법의 반응률이 약 25~30%에 불과한 것을 고려하면 상당히 높은 반응률”이라고 의미를 부여했다.

나아가 “이후 대규모 3상 임상연구가 진행됐고 초기 임상연구 결과가 재확인되면서 2020년 10월 정식 승인(Full approval)을 받았다”면서 “(이 연구에서) 벤클렉스타와 저메틸화제를 병용 치료하니 전체생존율이 약 15개월로 (저메틸화제 단독요법의 9~10개월 보다) 크게 개선됐다”고 설명했다. 

다만 “(수치만 보면) 크게 차이가 없는 것으로 보일 수도 있다”면서“ 그러나, 중간값이라는 것을 감안하면 임상적으로 체감하는 혜택(benefit)은 더욱 크다”고 강조했다.

◇IDH1/2, FLT3 변이 양성 환자에서도 표적치료제보다 더 강력한 효과
보다 흥미로운 연구 결과는 고령 환자에서 흔하게 나타나는 IDH1/2, FLT3 변이 환자에서 벤클렉스타가 오히려 기존의 표적치료제보다 더 뛰어난 결과를 보여주었다는 것이다.

지난 2019년 Leukemia지(誌)에 발표된 논문에 따르면, 신규 진단된 IDH1/2 변이 급성골수성백혈병 환자에서 기존의 표적치료제인 에나시데닙과 아이보시데닙의 반응률(CR=CRi 기준)은 각각 21%와 42%로 50%를 넘지 못했던 반면, 벤클렉스타+저메틸화제 병용요법의 반응률은 92%에 달했다.

FLT3 병용요법에서도 벤클렉스타+저메틸화제 병용요법의 반응률이 64%로 소라페닙+아자시티딘 병용요법의 50%를 크게 웃돌았다.

박 교수는 “이전에는 고령 급성골수성백혈병 환자 치료에는 저메틸화제를 주로 사용했으며, IDH1/2 등 유전자 변이가 있는 일부 환자에서는 초기 치료에서 표적치료제를 사용해 왔다”고 소개했다.

그러나 “(유전자 변이 종류에 따라 상이하긴 하지만) IDH1/2 유전자 변이를 가진 환자에서 표적치료제를 사용하는 것보다 오히려 벤클렉스타+저메틸화제 병용요법의 치료 성적이 더 좋아서, 현재 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에서는 벤클렉스타+저메틸화제를 우선(Preferred)으로 권고하고 있다”고 설명했다.

이어 “벤클렉스타가 등장 후 불과 몇 년 사이에 초기 치료에서 근거 수준(Evidence)이 높은 레벨로 지정된 것”이라며 “(이러한 움직임은) 벤클렉스타의 도입 이후 실질적인 권고 사항(Recommendation) 자체가 변화하고 있는 것으로 볼 수 있다”고 의미를 부여했다.

무엇보다 우리나라에서는 이러한 유전자 변이가 있는 환자에서 접근 가능한 치료제가 제한적이어서 이와 같은 데이터의 가치가 더욱 크다는 설명이다.

박 교수는 "IDH1/2 변이가 있는 환자에서는 아이보시데닙 또는 에나시데닙 등이 1차 치료제로 사용할 수 있지만 국내에서는 쓸 수 없어 그림의 떡“이라며 ”벤클렉스타+저메틸화제가 이보다 더 넓은 적응증을 갖고 ‘Preferred’로 권고된다는 것은 굉장히 반갑고 의미 있는 일“이라고 역설했다.

◇국내 리얼월드 연구에서도 빠른 반응 확인...내원ㆍ수혈 횟수도 줄어
국내에서도 리얼월드 연구를 통해 급성골수성백혈병에서 벤클렉스타의 임상적 가치가 확인되고 있다.

올해 들어서야 급성골수성백혈병에 허가를 받았지만, 지난 2019년 만성림프구성백혈병 치료제로 식품의약품안전처의 허가를 받은 이후 허가초과 사용제도를 통해 데이터를 축적한 것.

박실비아 교수는 “(국내) 치료 경험에 비추어보면, 저메틸화제 단독요법보다 벤클렉스타+저메틸화제 병용요법을 사용한 환자들에서 반응이 빠르게 나타나는 것을 확인할 수 있었다”면서 “기존 치료인 저메틸화제 단독요법의 경우, 치료제 반응 도달까지 4~6 사이클(1 사이클 약 28일) 정도가 걸렸다면, 벤클렉스타+저메틸화제 병용요법은 1~2 사이클에 많은 환자들이 반응에 도달하는 것으로 나타났다”고 소개했다. 

이어 “혈액학적 개선 반응이 빠르면 결국 나쁜 세포가 줄어들면서 혈액세포가 정상적으로 형성돼, 혈액세포 부족으로 인한 증상들이나 부작용 또는 합병증을 훨씬 더 빠르게 개선하는 효과가 있다는 의미”라며 “따라서 반응이 빠르고, 반응률이 더 좋기 때문에 내원 및 수혈 횟수도 감소하는 것으로 볼 수 있다”고 설명했다.

특히 “수혈을 자주하는 것은 환자들에게 이롭지 않다”며 “예를 들어, 적혈구 수혈은 철분 과잉에 노출될 수 있고 이는 추가적인 감염증 등이 호발 하는 조건이 된다”고 의미를 부여했다.

또한 “내원 횟수가 늘어나기 때문에 경제ㆍ사회적 부담도 매우 높다고 할 수 있다”며 “따라서 수혈 의존도가 감소한다는 것은 환자뿐만 아니라 의료진 차원에서도 치료 부담을 경감시키는 중요한 요소가 될 수 있다”고 강조했다.

◇저메틸화제(아자시티딘 vs 데시타빈)간 차이 없어...급여 통해 경제적 부담 줄여야
해외와 달리 국내에서는 저메틸화제 중 아자시티딘보다 데시타빈의 사용 빈도가 높은데, 두가지 약제를 직접 비교한 연구는 없으나 임상적인 차이는 거의 없을 것이라고 본다는 것이 박 실비아 교수의 설명이다.

박 교수는 “국내에서는 보험 급여 여부에 따라 치료 옵션 선택이 크게 영향을 받는데, 데시타빈이 아자시티딘 보다 빠르게 보험 적용을 받았고 급여 조건이 덜 까다로워 데시타빈 처방 빈도가 잦은 편이었다” 고 설명했다.

이어 “현재 데시타빈과 아자시티딘 두 가지 저메틸화제 모두 벤클렉스타와 병용이 가능하다”면서 “약리학적으로는 두 제제 사이에 큰 차이는 없는 것으로 보인다”고 평가했다. 

다만 박 교수는 벤클렉스타의 임상적 가치에도 불구하고, 아직은 건강보험이 적용되지 않아 실제 임상 현장에서 벤클렉스타+저메틸화제 병용요법을 처방받고 있는 환자는 많지 않다고 아쉬움을 전했다.

이미 데시타빈 제제에 건강보험이 적용되고 있고, 벤클렉스타 역시 만성림프구성백혈병에 건강보험을 인정받고 있는 만큼, 급성골수성백혈병에서 두 약제의 병용요법에도 건강보험이 적용되어야 한다는 바람이다.

박실비아 교수는 “현실적으로 환자들에게 치료 비용에 대해 말씀드릴 수밖에 없는데, 벤클렉스타+데시타빈 병용요법의 경우 아직 보험급여가 되지 않아 고가의 치료 비용을 부담하시게 된다”면서 “이 때문에 고령 환자들은 비용 때문에 더 효과적인 치료 옵션이 있어도 보험 급여가 되는 저메틸화제만으로 치료하는 경우가 꽤 많다”고 지적했다.

이에 “하루빨리 보험 급여가 적용돼 해외에서 몇 년 전부터 효과적으로 사용하고 있는 치료제를 국내에서는 경제적인 이유로 선택하지 못하는 일이 없었으면 하는 바람이 크다”고 전했다.