“현재 약제의 선택 기준은 보험 급여기준이다.”

면역항암제들이 보폭을 넓히고 있다. 암종은 물론 시너지를 발휘할 수 있는 조합까지 다차원으로 선택지를 넓혀가고 있다.

평균치의 환자들에게 평균량의 약을 투약했던 과거와 달리, 이제는 기질이 다양한 환자들 각각에 가장 효과적인 약제를 선택할 수 있다는 측면에서 긍정적인 변화다.

그러나 임상 현장은 여전히 급여 기준에 발목이 잡혀 환자의 기질과는 무관하게 보험 가능한 약제에 집중해야 하는 것이 현실이다.

아직까지 어떠한 환자에게 어떠한 조합이 가장 바람직할지 확답할 수 없는 만큼, 리얼월드를 통해 근거를 마련해가야 하는데, 임상 현장은 녹록지 않다는 지적이다.

최근 폐막한 미국 임상종양학회 연례학술회의(ASCO 2021)에서는 다양한 암종에서 PD-1, 또는 PD-L! 억제제를 중심으로 다양한 조합의 시너지를 확인한 연구들이 대거 발표됐다.

조합도 다양하다. 기존의 항암화학요법은 물론 표적치료제, 다른 계열의 면역항암제 등 약물은 물론 방사선치료, 수술, 조혈모세포 이식 등 외과적 접근에서도 시너지가 확인되고 있다.

이에 따라 선택 가능한 조합도 기하급수적으로 늘어나고 있다. 단순 조합에서 나아가 치료 순서에 이르기까지, 하나의 암종에서만 수십여가지의 선택지가 등장하고 있다.

ASCO 2021 역시 면역항암제의 최적 조합을 찾는 연구들이 대부분을 차지했다. 앞으로 이러한 흐름이 일반화될 것이란 예고다.

가장 대표적인 조합이 옵디보(성분명 니볼루맙)와 여보이(성분명 이필리무맙, 이상 오노ㆍBMS)다.

PD-1 억제제와 CTLA-4 억제제의 조합으로 기전상 상호보완적으로 작용할 수 있다는 가능성에 일찌감치 기대를 모아왔다.

간단하게 표현해 CTLA-4 억제제가 암세포를 공격하는 공격수들을 양산한다면, PD-1 억제제는 공격수의 무력화하는 암세포의 회피 기전을 차단, 면역세포의 항암 효과를 높인다.

협업을 통해 두 가지 계열의 면역항암제를 모두 보유하게 된 BMS와 오노는 선두에서 두 조합의 시너지를 확인해왔다.

그 결과 최근에는 국내에서 비소세포폐암과 신세포암 등에서 1차 치료제로 허가를 받았다.

이 가운데 비소세포폐암 1차 치료 허가의 근거가 된 Checkmate-9LA 연구에서는 두 가지(옵디보ㆍ여보이) 조합에 두 차례 항암화학요법을 추가하는 것으로 사망의 위험을 28%(OS HR=0.72) 줄였다.

뿐만 아니라 옵디보+여보이 병용요법을 항암화학요법과 비교한 Checkmate-227 연구에서는 사망위험을 24%(OS HR=0.76) 줄였다.

신세포함 환자를 대상으로 진행한 Checkmate-214 연구 역시 옵디보+여보이 병용요법이 기존 표준요법인 수텐(성분명 수니티닙, 화이자)과 비교해 사망의 위험을 35%(HR=0.65) 줄인 것으로 확인됐다.

이와 관련, 카이스트 의과대학원 박수형 교수는 “면역항암제는 일정 기간 후 약효가 사라져 사망에 이르는 이전의 표적항암제와 달리 반응이 나타나는 환자에서는 장기간 생존이 유지된다”면서 “이에 면역항암제에 대한 반응률을 높여 장기 생존하는 환자를 늘리는 것이 최신 전략”이라고 소개했다.

특히 그는 “PD-1은 종양의 주변에서 가장 일반적으로 나타나는 면역관문단백질(immune checkpoint protein)이어서 이를 차단하는 PD-1 또는 PD-L1 억제제가 (이러한 전략의) 가장 기본이 된다”면서 “현재로서는 면역관문 억제제 중 PD-1 또는 PD-L1 억제제와 시너지를 가장 많이 보여주는 것이 CTLA-4 억제제”라고 부연했다.

하지만, 모든 임상 연구에서 PD-(L)1 억제제와 CTLA-4 억제제의 시너지가 확인되는 것은 아니다.

암종에 따라 항암화학요법보다 못한 경우도 있고, PD-(L)1 억제제 단독보다도 못한 경우도 적지 않다.

심지어는 반응률이나 무진행 생존(Progression Free Survival, PFS)에서는 병용요법이, 전체 생존기간(Overall Survival, OS)에서는 단독요법이 우월한 경향을 보이거나 그 반대의 상황이 발생하면서 오락가락하는 양상을 보이고 있다.

이에 따라 이제는 항암치료에 있어서도 환자의 기질을 고려, 최적의 전략을 찾으려는 노력이 필요하며, 이를 위해 바이오마커에 대한 연구가 필요하다는 것이 박수형 교수의 지적이다.

나아가 서울대학교병원 혈액종양내과 김미소 교수는 실제 임상현장에서의 데이터(Real-World Data)를 통해 최적의 전략에 대한 근거를 마련해야 한다고 강조했다.

면역항암제들이 저마다 조금씩 다른 연구 설계로 서로 다른 치료 성적을 내놓고 있는 가운데, 특정 약제를 사용할 수 없는 환자에게 접근 가능한 새로운 대안들이 늘어나고 있는 것은 긍정적이나, 임상 연구만으로 최적의 옵션을 논하기는 무리라는 것.

김 교수는 “아직 폐암 2차요법 이외에는 면역항암제에 대한 건강보험이 적용되지 않아서 리얼월드에서의 데이터가 많이 나오지 않고 있다”면서 “급여화를 통해 리얼월드 데이터가 많이 쌓여서 (최적의 전략에 대한) 판단이 가능해지면, 임상의의 판단에도 도움이 되고 바이오마커 연구도 활성화될 것”이라고 강조했다.