[의약뉴스 in 마드리드] EGFR-MET 이중항체 리브리반트(성분명 아미반타맙, 얀센)와 3세대 EGFR-TKI 렉라자(성분명 레이저티닙, 유한양행)가 전이성 EGFR 양성 비소세포폐암 치료의 최전방과 최후방에서 모두 성과를 거뒀다.

EGFR 양성 비소세포폐암은 표적치료의 효과가 뛰어나고 특히 3세대 EGFR-TKI가 등장하면서 기대여명이 3년을 넘어서고 있다.

그럼에도 불구하고, 3세대 EGFR-TKI를 사용하기 어려운 환자가 존재하며, 3세대 EGFR-TKI를 사용하더라도 조기에 질병이 진행하는 환자도 적지 않다.

뿐만 아니라 아직까지 3세대 EGFR-TKI 치료 중 재발한 환자에게 적용할 수 있는 치료 옵션은 항암화학요법이 유일하다.

수많은 치료제들이 등장했음에도 사실상 EGFR-TKI 단독요법이 전이성 EGFR 양성 비소세포폐암 치료에서 가장 강력한 최선의 무기이자, 최후의 보루라는 의미다.

그러나 3세대 EGFR-TKI들이 치료 성적을 워낙 끌어올린 터라, 당장에 이를 뛰어넘을 새로운 치료제의 등장을 기대하기도 어렵다.

이에 최근의 임상 연구는 1차 치료에서 3세대 EGFR-TKI 단독요법만으로는 한계가 분명한 환자들에게 다른 계열의 치료제를 추가, 3세대 EGFR-TKI의 무진행 기간을 최대한 끌어올리려는 ‘병용요법’에 초점을 맞추고 있다.

다른 한편으로는 3세대 EGFR-TKI 치료 이후에도 추가 치료의 혜택을 제공할 수 있는 후속 치료옵션에 대한 연구도 활발하게 진행되고 있다.

이 가운데 23일 오후(현지시간) 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO Congress 2023)에서는 리브리반트와 렉라자 병용요법을 각각 전이성 EGFR 양성 비소세포폐암 1차 치료와 3세대 EGFR-TKI 치료 후 재발한 환경에서 평가한 MARIPOSA1 및 MARIPOSA2 연구 결과가 나란히 대회 하이라이트 세션인 프레지덴셜 세션에 등장해 화제를 모았다.

 

◇MARIPOSA2, 항암화학 단독 대비 질병 진행 또는 사망 위험 50% 이상 감소
이 가운데 MARIPOSA2는 이전에 타그리소(성분명 오시머티닙, 아스트라제네카) 치료 중 재발한 환자에서 리브리반트와 렉라자, 항암화학 병용요법을 항암화학 단독요법과 비교했다.

총 657명의 환자들을 2:2:1(리브리반트+항암화학요법 131명, 리브리반트+렉라자+항암화학요법 263명, 항암화학 단독요법 263명)로 무작위배정, 1차 평가변수로 리브리반트가 포함된 2개 군 각각의 무진행생존율(Progression-Free Survival, PFS)을 항암화학 단독요법과 비교했다. 연구에 참여한 환자 중 절반에 가까운 약 45%가 기저시점에 뇌전이가 있었다.

중앙 추적관찰 8.7개월 시점에 분석한 결과, 리브리반트+항암화학요법군의 무진행 생존기간 중앙값이 6.3개월, 렉라자까지 추가한 그룹이 8.3개월, 항암화학 단독요법은 4.2개월로 리브리반트+항암화학요법의 질병 진행 또는 사망의 위험이 52%(HR=0.48, 95% CI 0.36-0.64, P<0.001), 렉라자까지 추가한 그룹은 56%(HR=0.44, 95% CI 0.35-0.56, P<0.001) 감소했다.

객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)은 각각 64%, 63%, 36%로 집계됐으며, 전체생존율(Overall Survival, OS) 데이터는 완성되지 않은 가운데 리브리반트+항암화학요법의 상대위험비(Hazard Ratio, HR)가 0.77(95% CI 0.49-1.21), 렉라자까지 추가한 그룹은 0.96(95% CI 0.67-1.35)으로 집계됐다.

또한 두개내 무진행생존기간 중앙값은 12.5개월, 12.8개월, 8.3개월로, 리브리반트+항암화학요법의 두개내 질병진행 또는 사망의 위험이 45%(HR=0.55, P=0.001), 렉라자를 추가한 그룹은 42%(HR=0.58, P<0.001) 더 낮았다.

이에 따라 리브리반트와 항암화학 병용요법 및 리브리반트, 렉라자, 항암화학 병용요법이  타그리소 치료에 실패한 EGFR 양성 진행성 비소세포폐암 환자의 새로운 표준 요법이 될 것이란 평가다.

 

◇MARIPOSA1, 리브리반트+렉라자로 1차 치료 무진행생존기간 연장...후속치료도 긍정적
MARIPOSA2에 앞서서는 3세대 EGFR-TKI 단독요법의 한계를 극복하기 위해 진행된 MARIPOSA1 연구의 첫 번째 분석 결과가 공개돼 이목이 집중됐다. 연구 결과는 연세암병원 조병철 교수가 발표했다.

이 연구는 이전치료 이력이 없는 EGFR 변이(Ex19del or L858R) 양성 비소세포폐암 환자 1074명을 각각 리브리반트+렉라자 병용요법과 타그리소 단독요법, 렉라자 단독요법에 2:2:1로 무작위 배정, 안전성과 유효성을 평가했다.

이 연구 역시 연구에 참여한 환자의 41%가 기저시점에 뇌전이를 동반하고 있었다.

연구의 1차 평가변수는 리브리반트와 렉라자 병용요법과 타그리소의 무진행생존율(독립적 검토위원회 평가), 2차 평가변수로는 전체생존율과 객관적반응률, 반응지속기간(Duration of Response, DoR), 2차 무진행생존율(Progression-Free Survival, PFS), 안전성 등으로 정의했다.

중앙 추적관찰 22.0개월 시점에 무진행생존기간 중앙값은 리브리반트와 렉라자 병용요법이 23.7개월(95% CI 19.1-27.7), 타그리소 단독요법은 16.6개월(95% CI 14.8-18.5)로 리브리반트와 렉라자 병용요법의 질병 진행 또는 사망의 위험이 30% 더 낮았다.(HR=0.70, 95% CI 0.58-0.85, P<0.001)

12, 24개월 무진행 생존율은 리브리반트+렉라자 병용요법군이 73%와 48%, 타그리소 단독은 65%와 34%로 집계됐다.

리브리반트와 렉라자 각각의 영향을 평가하기 위해 추가한 렉라자 단독요법군의 무진행생존기간 중앙값은 18.5개월(95% CI 14.8-20.1)로 렉라자 단독요법의 임상적으로 의미있는 항암 효과가 확인됐다.

특히 두개외 무진행생존율은 27.5개월(95% CI 22.1-NE)과 18.5개월(95% CI 16.5-20.3) 12, 24개월 무진행생존율은 77%와 53% 및 67%와 38%로 리브리반트+렉라자 병용요법의 두개외 질병 진행 또는 사망의 위험이 32%(HR=0.68, 95% CI 0.56-0.83, P<0.001) 더 낮았다.

리브리반트+아비반타맙 병용요법군의 이득은 사전에 지정한 하위그룹 전반에 걸쳐 일관된 경향을 보였다.

객관적반응률(Objective Response Rate, ORR)은 리브리반트+렉라자 병용요법군이 완전반응 7% 포함 86%, 타그리소 단독요법군은 완전반응 4% 포함 85%로 두 그룹 모두 90%에 가까웠으며,반응지속기간 중앙값은 25.8개월과 16.8개월로 집계됐다.

또한 초기 2차 무진행생존율 데이터는 24개월 시점에 74%와 64%로 리브리반트와 렉라자 병용요법군이 더 긍정적이었다.(HR=0.75, 95% CI 0.58-0.98)

전체생존율은 데이터가 충분히 완성되지 않은 가운데, 24개월 전체생존율은 74%와 69%로 리브리반트와 렉라자 병용요법이 더 긍정적인 경향을 보였다.(HR=0.80, 95% CI 0.61-1.05, P=0.11)

다만 이상반응 발현율은 리브리반트+아미반타맙 병용요법군이 더 높았다.

치료와 관련한 3등급 이상의 이상반응은 75%와 43%, 심각한 이상반응은 49%와 33%에서 보고됐으나 사망으로 이어진 이상반응은 8%와 7%로 큰 차이가 없었다.

이외에 치료와 관련한 이상반응으로 투약을 일시 중단한 환자는 83%와 39%, 용량을 감량한 환자는 59%와 5%, 치료를 중단한 환자는 35%와 14%로 모두 리브리반트+렉라자 병용요법군이 더 높았다. 

연구 결과를 발표한 연세대학교 조병철 교수는 결과적으로 ▲리브리반트와 렉라자 병용요법이 임상적으로 의미있게 무진행생존율을 개선했고, ▲반응지속기간은 더 길었으며, ▲전체생존율도 긍정적인 경향을 보였고, ▲이상반응은 이전에 보고된 양상이 유지돼, 이 조합을 EGFR 양성 진행성 비소세포폐암 1차 치료에서 새로운 표준요법으로 확증하는 연구라고 의미를 부여했다.

연구결과를 발표한 직후 만난 조병철 교수는 MARIPOSA1 연구에서 주목할 부분은 2차 무진행생존율 및 전체생존율이라고 강조했다.

현재 3세대 EGFR-TKI 치료 후 사용할 수 있는 사실상 유일한 옵션인 항암화학요법(페메트렉시드+카보플라틴)을 소진하지 않은 상태로 1차 치료의 무진행생존기간을 연장했을 뿐 아니라, 현재의 표준인 항암화학요법을 포함한 후속치료에 영향을 주지 않아 2차 무진행생존율도 개선, 결국 전체생존율을 개선하는 결과로 이어질 것이란 평가다.

비록 아직까지 데이터가 충분치 않아(사망례가 충분히 발생하지 않아서) 전체생존율이 유의미한 수준에 도달하지 않았지만, 그래프상 두 그룹의 전체생존 곡선이 벌어지고 있다는 설명이다.

그는 “1차 치료에서부터 비용이나 부작용 부담을 감내하면서 병용요법을 하는 이유는 결국 오래 살기 위한 것”이라며 “따라서 전체생존을 개선하느냐가 중요한 포인트”라고 강조했다.

추후 전체생존율 분석에서 의미있는 결과가 도출된다면, 리브리반트와 렉라자 병용요법이 1차 치료에서 가장 권고하는 옵션이 될 수 있을 것이란 설명이다.

지난 달 세계폐암학회 연례학술회의(WCLC 2023)에서 발표된 FLAURA2 연구와 비교하는 시선에 대해서는 ‘기울어진 운동장’이라는 표현으로 단순 비교의 한계를 지적했다.

실례로 그는 “MARIPOSA1은 8주마다 뇌 MRI를 촬영한 반면, FLAURA2는 뇌전이가 확인된 환자에서는 임상적으로 필요할 때마다 촬영했다”면서 “또 복부/흉부 CT도 MARIPOSA1은 매 8주마다 촬영한 반면, FLAURA는 처음 두 차례만 6주 간격으로 촬영한 후 12주 간격으로 촬영, 첫 30개월을 기준으로 MARIPOSA1은 환자당 5회 더 촬영했다”고 설명했다.

보다 짧은 간격으로 여러차례 MRI 및 CT를 촬영한 만큼, 질병의 진행이 보다 바르게 확인될 수밖에 없고 결국 수치상으로 무진행생존기간이 짧아질 수밖에 없었다는 설명이다.

이와 관련, 현장에서 만난 모 혈액종양내과 교수는 “FLAURA2와 MARIPOSA1를 비교하는 것은 옳지 않다”면서 “타그리소 단독요법의 한계를 메울 수 있는 조합을 찾는 연구로, 실질적으로 두 연구 모두 타그리소 단독요법을 대체할 수는 없다”고 지적했다.

그 이유로 “임상현장에서 보면 타그리소 단독요법만으로도 장기간 생존하는 환자가 많다”면서 “이런 환자들에게 2~3주 간격으로 내원해 주사를 맞도록 하고, 독성이나 비용을 추가 부담하면서 장기간 삶의 질이 떨어진 상태로 생존하게 하는 것은 옳지 않다”고 설명했다.

다만 “타그리소 단독요법으로 불충분한 환자도 적지 않다”며 “이런 환자들에게 대안으로 두 가지 옵션이 생긴 것으로, 두 조합(타그리소+항암화학, 리브리반트+렉라자)의 독성양상이나 비용이 너무 달라 환자에게 최선의 선택이 무엇인지 찾는 것이 과제”라고 강조했다.

대략 뇌전이 환자나 처음 진단 당시부터 진행이 많이 된 환자, 3세대 EGFR-TKI의 치료 효과가 떨어지는 L858R 변이 환자 등에서 병용요법을 고려할 만하다는 것.

그러나 이 역시 경험에 의한 기준일 뿐 실제로 단독요법의 한계와 병용요법으로 혜택을 얻을 수 있는 환자를 구분할 수 있는 추가 연구가 필요하며, 아울러 병용요법으로 발생하는 독성이나 비용 부담을 줄일 수 있는 최선의 전략(용량 또는 투약 간격, 병용시기 조절 등)에 대한 연구가 이어져야 한다고 부연했다. 

연구 결과를 평가한 하버드 의대 조피아 피오트로프스카 교수 역시 MARIPOSA1이 전이성 EGFR 비소세포폐암1차 치료의 새로운 옵션이 될 것이라면서도 평가를 위해서는 완성된 전체생존율 데이터가 필요하다고 평가했다.

아울러 리브리반트와 렉라자 병용요법의 이상반응을 언급하면서 다른 옵션과 비교해 리브리반트+렉라자 병용요법으로 이득을 얻을 수 있는 환자가 누구인지 이해가 필요하다고 덧붙였다.