[의약뉴스] 기존 항-VEGF 치료의 혈관 구조 정상화와 약효 지속기간 한계를 보완할 혈관 안정화ㆍ장기지속형 접근이 차세대 황반변성 치료 전략으로 부상하고 있다는 분석이 나왔다.

한국바이오의약품협회 경영기획팀은 최근 발간한 ‘Tie2×VEGF와 AAV가 여는, 황반변성 치료의 새로운 두축’ 보고서에서 Tie2×VEGF 이중표적 치료제와 AAV 기반 유전자치료제의 작용기전과 주요 파이프라인을 살펴보고, 개발 과정의 한계와 향후 과제를 정리했다.

보고서에 따르면 황반변성에서는 노화와 염증, 산화스트레스 등으로 황반 주변의 산소와 영양 공급이 저하되면서 새로운 혈관 생성을 유도하는 VEGF-A가 과도하게 분비된다.

이를 표적으로 한 기존 치료제는 안구 내 VEGF-A에 결합해 신생혈관 생성 신호를 차단하고 비정상 혈관의 성장과 누출을 억제하는 방식으로 사용돼 왔다.

다만 혈관 구조 정상화와 약효 지속에 한계가 있어 반복적인 병원 방문과 유리체강 내 주사가 필요하다.

이에 최근에는 혈관벽 안정화와 장기적인 약효 유지를 목표로 한 방식으로 개발 방향이 넓어지고 있다.

황반변성이 발생하면 VEGF-A와 함께 혈관벽의 구조적 불안정성을 유발하는 Ang2도 발현된다. Ang2가 과도하게 증가하면 Tie2의 경쟁적 길항체로 작용해 혈관내피세포 간 결합과 혈관주위세포 피복을 약화시킨다.

Tie2×VEGF 이중표적 치료제는 이 같은 환경에서도 Tie2를 직접 활성화함으로써 VEGF 차단에 따른 병적 신생혈관 억제와 함께 혈관벽 안정화를 유도하는 데 초점을 맞춘다.

AAV 기반 유전자치료제는 반복 투여 부담을 줄이기 위한 접근이다.

AAV 벡터에 항-VEGF 단백질을 만드는 유전정보를 담아 망막세포에 전달하고, 세포가 이를 장기간 발현하도록 하는 방식이다.

보고서는 이를 통해 안구 내 주사 횟수를 줄이고 침습적 시술에 따른 손상 위험을 낮출 수 있을 것으로 봤다.

관련 후보물질 개발도 이어지고 있다. 이중특이적 단클론항체 후보물질로는 머크의 MK-8748이 임상 3상, 큐라클의 MT-103이 전임상 단계에 있다.

유전자치료제 가운데 릴리의 익소베로진 소로파르보벡, 애브비의 수라브진 롬바보벡, 오츠카의 4D-150은 임상 3상에 있으며 레이온의 NG101은 임상 2상에서 개발되고 있다.

다만 두 치료 접근 모두 실제 활용을 위해 추가로 확인해야 할 과제도 남아 있다.

Tie2×VEGF 이중표적 치료제는 사람에서의 임상적 유효성과 적정 용량, 장기 안전성 검증이 필요하다. Tie2를 과도하게 활성화할 경우 예상하지 못한 혈관 반응이 나타날 수 있기 때문이다.

AAV 기반 유전자치료제는 일부 환자가 보유한 AAV 중화항체로 인해 유전자 전달 효과가 감소할 수 있다.

또한 치료 유전자 전달 이후에는 일반 약물처럼 항-VEGF 단백질 생산량을 조절하거나 치료를 중단하기 어려워, 장기간 과도한 VEGF 억제가 정상적인 망막 기능에 영향을 미칠 우려가 있다.

제조비용과 접근성도 과제다. 고순도 AAV 벡터의 대량생산에는 복잡한 공정과 높은 비용이 필요한 만큼, 상용화 이후 치료가격과 보험급여 부담으로 환자 접근성이 제한될 수 있다는 설명이다.

이에 보고서는 면역반응을 회피할 수 있는 새로운 AAV 단백질 껍질을 개발하고, 적은 양으로도 필요한 수준의 항-VEGF 단백질을 생산할 수 있도록 유전자 전달 효율을 높여야 한다고 제시했다.

아울러 필요에 따라 단백질 생산량을 줄이거나 중단할 수 있는 발현 조절 기술도 필요하다고 전했다.