NATALEE, 키스칼리 가치를 뒷받침하는 중요한 근거

[의약뉴스] 

노바티스의 CDK4/6 억제제 키스칼리(성분명 리보시클립)가 호르몬수용체 양성(HR+) 조기 유방암 환자들의 재발 넘어 사망의 위험까지 줄였다.

HR+/HER2- 조기(2A기, 2B기, 3기) 유방암 환자의 수술 후 보조요법으로서 키스칼리와 비스테로이드성 아로마타제 억제제(NSAI) 병용요법을 평가하고 있는 3상 임상, NATALEE 연구의 6년차 분석에서 대조군(NSAI 단독) 대비 사망의 위험을 19% 낮춘 것.

5년간의 NSAI 보조요법을 마무리한 후 불과 1년 만에 두 그룹의 전체생존율(Overall Survival, OS)에서 통계적으로 의미있는 차이가 나타나기 시작한 것으로, 향후 두 그룹간 간극이 더욱 벌어질 것으로 예상되고 있어 귀추가 더욱 주목된다.

특히 국내에서 항암제의 건강보험 급여 적용 시 사실상 선결 조건 중 하나로 전체생존율을 내걸고 있는 만큼, HR+/HER2- 조기 유방암 환자들로부터 재발에 대한 공포를 덜어줄 수 있는 CDK4/6 억제제 접근성 개선 가능성에 이목이 집중되고 있다.

이에 의약뉴스는 NATALEE 연구의 6년차 분석 결과가 공개된 유럽임상종양학회 연례학술회의(ESMO 2026) 현장(스페인 마드리드)에서 서울대병원 임석아 교수를 만나 이 연구의 임상적 가치를 조명했다.

◇키스칼리, 사망 위험 19%↓ㆍ6년 전체생존율 2.1%p ↑
유방암은 다른 암종에 비해 재발의 위험이 장기간 지속되며, 5년이 지나서도 재발하는 경우가 흔하다.

다른 암종에서는 5년 이후에 재발하는 경우, 일반적으로 원발암과 다른 2차암으로 구분하지만, 유방암은 10년이 지난 후에도 원발암이 재발하는 경우가 적지 않다.

이에 수술 후 발생할 수 있는 재발의 위험을 최대한 줄이기 위한 보조요법이 다른 암종보다 더 빠르게 발전해 왔다.

이 가운데 HR+/HER2- 조기 유방암 환자에서는 그간 수술 후 보조요법으로 NSAI 등 내분비 요법을 시행해 왔으나, 재발의 위험을 떨칠 수는 없었다.

이 가운데 NATALEE는 5101명의 HR+/HER2- 조기 유방암 환자를 대상으로 5년간의 표준 내분비 보조요법에 더해 초기 3년간 CDK4/6 억제제 키스칼리를 추가, 표준 내분비요법과 비교했다.

연구 결과, 1차 평가변수인 침습적 무질병생존율(invasive Disease–Free Survival, iDFS) 최종 분석에서(중앙 추적관찰 33.3개월 시점 분석) 키스칼리 병용요법은 표준 내분비요법 단독군 대비 재발 또는 사망 위험이 25.1% 더 낮았던 것으로 보고됐다.(HR=0.749. 95% CI 0.628–0.892, P=0.0006)

그러나 키스칼리가 이처럼 조기 유방암 수술 후 보조요법의 핵심 지표인 침습적 무질병생존율을 개선, 재발의 위험을 크게 줄였음에도 불구하고, 아직까지 국내에서는 건강보험이 적용되지 않고 있다.

유방암 환자들이 가장 두려워하는 재발의 위험을 줄였음에도, 건강보험 적용시 의례적으로 요구하던 전체생존율 데이터가 완성되지 않았던 것.

이 가운데 지난 23일, ESMO 2026에서 발표된 이 연구의 6년차 분석 결과, 키스칼리 병용요법이 마침내 대조군 대비 전체생존율에서 유의미한 차이를 만들어냈다.

키스칼리 병용군의 사망 위험이 표준 내분비요법 단독군 대비 19%(HR=0.809, 95% CI 0.661-0.989, P=0.019) 더 낮았으며, 통계적으로도 유의미한 차이가 확인된 것.

임석아 교수는 “이번 NATALEE 연구의 6년 장기 추적 결과에서 가장 의미 있는 부분은 전체생존율 개선을 뒷받침하는 긍정적인 결과가 확인됐다는 점”이라고 평가했다.

보다 구체적으로 “이번 NATALEE 연구의 6년 장기 추적 결과는 1차 평가변수인 침습적 무질병생존율의 개선에 더해 전체생존율 개선을 뒷받침하는 결과까지 확인됐다”며 “이는 키스칼리 병용요법의 재발 위험 감소 효과가 장기적인 생존 혜택으로 이어질 가능성을 뒷받침하는 결과로, 조기 유방암 환자의 재발 예방과 생존율 개선을 뒷받침하는 중요한 근거가 마련됐다”고 강조했다.

또한 “이를 통해 환자들이 이러한 치료 혜택을 실제로 누릴 수 있는 치료 접근성 확대를 논의하는 데에도 의미 있는 근거가 마련됐다”면서 “특히 국내 급여 평가 과정에서 전체생존율 개선을 중요하게 고려하는 만큼, 이번 결과가 환자들에게 실질적인 치료 접근성 확대를 논의하는 근거가 될 수 있다”고 의미를 부여했다.

여기에 더해 “개인적으로는 지난 5월 유럽종양학회 유방암 학술대회(ESMO Breast Cancer Congress 2026)에서 한국인 최초로 조기 유방암 분야 트랙 의장(Track Chair)을 맡았다는 점도 뜻깊었다”면서 “이러한 경험을 한 해에 NATALEE 연구의 6년 장기 추적 결과까지 ESMO 2026을 통해 발표돼 더욱 의미 있게 느껴진다”고 소감을 전했다.

◇키스칼리의 유산 효과, 주요 지표 모두 간극 확대

NATALEE 연구에서 흥미로운 부분은, 주요 평가변수에서 키스칼리 병용요법과 대조군간의 격차가 지속적으로 확대되고 있다는 점이다.

이 연구에서는 두 그룹 모두 내분비 보조요법의 기간을 5년으로 설정했으며, 이 가운데 키스칼리군의 62.1%, 내분비 단독군은 57.0%가 5년간의 내분비 보조요법을 마무리, 키스칼리가 내분비 보조요법에 악영향을 주지 않는 것으로 확인됐다.

유효성 분석에서 1차 평가변수인 침습적 무질병생존율의 차이는 앞선 5년차에 4.1%p(85.3% vs 81.2%)에서 6년차에는 5.3%p(83.2% vs 77.9%)로 더욱 확대되며 5%p를 넘어섰고, 같은 기간 전체생존율의 차이도 1.2%p(93.9% vs 92.7%)에서 2.1%p(91.9% vs 89.7%)로 벌어졌다.

특히 사망례가 20건씩 발생할 때마다 분석한 두 그룹간 전체생존율 분석에서는 220례 이후 상대위험비(Hazard Ratio, HR)가 0.8 전후를 유지, 키스칼리군이 꾸준하게 약 20%의 이득을 유지하고 있는 것으로 나타났다.

코로나19의 영향 등 다른 변수들을 배제하고 유방암 관련 사망만 집계한 유방암특이생존율(Breast Cancer–Specific Survival, BCSS)의 차이도 5년차에 1.5%p(95.5% vs 94.0%)에서 6년차에는 2.6%p(94.2% vs 91.6%)로 확대, 키스칼리군의 유방암 특이 사망 위험이 약 29%(HR=0.709, 95% CI 0.559-0.890, P=0.002) 더 낮았다.

이외에 원격무질병생존율(Distant Disease–Free Survival, DDFS)이나 원격무재발생존율(Distant Recurrence–Free Survival, DRFS) 등의 지표에서도 두 그룹간 간극이 확대되고 있다.

임석아 교수는 “이번 6년 장기 추적 분석에서 가장 주목해야 할 부분은 치료군 간 절대 생존율의 절대 차이가 6년 시점에 2%p 이상으로 확대됐다는 점”이라며 “일반적으로 조기 유방암 보조요법에서 전체생존율의 절대 차이가 2%p 이상 나타나고 상대 위험비가 0.8 수준이라는 것은, 임상적으로 볼 때 환자에게 장기적인 생존 혜택을 제공할 수 있다는 점에서 의미있는 결과”라고 설명했다.

또한 “NATALEE 연구는 코로나19 팬데믹 기간에 진행됐기 때문에 전체생존율 분석에는 유방암 이외의 원인으로 사망한 환자들도 포함돼 있다”며 “이에 유방암으로 인한 사망을 별도로 평가한 유방암 특이 생존율을 함께 살펴볼 필요가 있는데, 6년 시점에 유방암 특이 생존율의 절대 차이도 2.6%p로, 앞서 확인된 전체생존율 개선 결과를 뒷받침했다”고 부연했다

여기에 더해 “재발 이후의 추가적인 치료까지 고려하면 이번 결과는 더욱 의미가 있다”면서 “내분비요법 단독군에서 재발한 환자들도 가운데 재발 이후 추가 치료를 받으며 전이성 유방암 상태로 생존하고 있는 환자들이 있는데, 이러한 상황에서도 키스칼리 병용군에서 전체생존율을 개선했다는 것은 주목할 만하다”고 강조했다.

뿐만 아니라“생존 곡선의 변화 역시 주목할 부분으로, 이번 6년 장기 추적에서 치료군 간 전체생존율 곡선의 차이는 시간이 지날수록 확대되는 양상을 보였다”며 “향후 10년, 15년 추적에서 더욱 커질 가능성이 있다”고 전했다.

다만 “이는 추가 추적을 통해 확인해야 하는데, 장기적인 결과를 확인하기 위해 10년이나 15년을 기다릴 수만은 없다”며 “그사이 재발하거나 사망하는 환자들이 발생할 수 있기 때문”이라고 한계를 분명히 했다.

특히 “재발 없이 건강한 상태로 생존하는 것과 재발 이후 전이성 유방암 치료를 받으며 5~6년간 생존하는 것은 환자의 삶에서 큰 차이가 있다”면서 “따라서 이번 전체생존율 개선 결과는 현재 환자들의 치료 의사결정에 중요한 근거가 될 수 있다는 점에서 의미가 크다”고 거듭 강조했다.

이외에도 “침습적 무질병생존율에서도 일관된 개선이 확인됐으며, 6년 시점에서 두 치료군 간 절대 차이는 5.3%p로, 5년 시점의 4.1%p보다 확대됐다”면서 “추적 기간이 길어질수록 재발 위험 감소에 따른 절대적인 치료 혜택이 확대되고 있다는 점도 중요하다”고 힘주어 말했다.

일각에서는 전체생존율 분석에서 사망의 위험이 20% 가까이 줄었지만, 절대값 차이는 2%p로 보고되 실질적인 이득에 의문을 제기하고 있다.

그러나 임 교수는 “단순히 2명이라는 숫자만 놓고 보면 크지 않은 효과라고 생각할 수도 있다. 하지만 호르몬 수용체 양성(HR+) 조기 유방암의 보조요법에서 전체생존율의 절대 차이가 2%p 이상 나타났다는 것은 임상적으로 볼 때 상당히 의미 있는 결과”라고 목소리를 높였다.

그 이유로 “NATALEE 연구의 대상은 전이성 유방암 환자가 아니라 수술을 마치고 현재 확인되는 암이 없는 상태의 조기 유방암 환자들로, 따라서 이번 결과는 수술 후 암이 확인되지 않는 상태에서 6년 시점까지 생존하는 환자의 비율이 높아졌다는 관점에서 이해할 필요가 있으며, 이미 수술을 마친 조기 유방암 환자에서 추가적인 생존 혜택이 관찰됐다는 점이 중요하다”면서 “이러한 환자군의 특성을 고려하면 약 20%의 상대적 사망 위험 감소와 약 2%p의 절대 생존율 차이는 임상적으로 의미 있는 결과”라고 역설했다.

단순히 재발과 사망의 위험을 줄이는 것을 넘어 원격 전이의 위험이 줄었다는 연구 결과 역시 중요한 성과라는 평가다.

NATALEE 연구의 6년차 분석에서 키스칼리군의 원격 재발 또는 사망의 위험이 약 26%(HR=0.738, 95% CI 0.634-0.858, P<0.001) 더 낮았으며, 두 그룹간 원격무재발생존율의 격차도 5년차에 3.5%p(88.2% vs 84.7%)에서 6년차에는 4.4%p(86.0% vs 81.6%)로 더욱 확대됐다.

임 교수는 “원격 재발은 국소 재발과 구분되는 개념으로, 유방암이 폐, 간, 뇌, 뼈 등 다른 장기로 전이되는 것을 의미하며, 이러한 원격 전이가 발생하면 일반적으로 완치를 기대하기 어렵다”면서 “일부 환자는 수술한 유방이나 주변 림프절, 쇄골 부위 림프절 등 국소 부위에 재발하는데, 이러한 경우에는 수술 등 국소 치료를 통해 다시 완치를 기대할 수 있지만, 원격 전이가 발생하면 지속적인 치료가 필요한 경우가 대부분”이라고 설명했다.

또한 “최근에는 전이성 유방암의 치료 성과가 개선되면서 치료를 받으며 장기간 생존하는 환자들도 늘어나고 있지만. 여전히 완치를 기대하기 어려운 만큼, 장기간 질환을 관리하며 살아가야 하는 부담이 존재한다”면서 “따라서 원격 재발 관련 지표의 개선은 단순히 재발을 줄이는 것을 넘어, 완치가 어려운 전이성 유방암으로 진행해 장기간 치료를 받아야 하는 환자를 줄일 수 있다는 점에서 의미가 크다”고 강조했다.

이 가운데 “이번 6년 장기 추적에서는 원격 재발 관련 지표에서도 기존에 확인된 임상적 혜택이 장기간 지속됐다”면서 “이러한 결과는 키스칼리 병용요법의 원격 재발 위험 감소 효과가 장기 추적에서도 일관되게 유지되고 있음을 뒷받침한다”고 의미를 부여했다.

◇림프절 음성, 재발 위험이 없다는 뜻이 아니다

이번 학술대회에서 NATALEE 연구 결과가 장기 추적 관찰 결과로, 특히 2차 평가변수인 전체생존율을 분석한 결과임에도 화제를 모은 이유는 당초 예상보다 빠르게 통계적으로 유의미한 결과를 도출했기 때문이다.

NATALEE는 monarchE에 비해 상대적으로 폭 넓은 환자를 대상으로 연구를 진행한 만큼, 전체생존율에서 차이를 이끌어내는데 더 오랜 시간이 걸릴 것이란 평가가 많았다.

monarchE HR+/HER2- 조기 유방암 환자의 보조요법으로서 다른 CDK4/6 억제제 버제니오(성분명 아베마시클립, 릴리)를 평가한 연구로, NATALEE와는 달리 림프절 음성(N0) 환자를 포함하지 않았음에도 불구하고 7년차가 되어서야 전체생존율에서 차이를 이끌어냈다.

반면, NATALEE 연구는 2A기 중 림프절 음성인 환자라 하더라도 종양 표지자인 Ki-67이 20% 이상이거나, 분자학적 검사상 재발 위험 점수(Oncotype DX Breast Recurrence Score)가 26점 이상 또는 재발 위험이 높은 유전자형인 환자들도 연구에 포함했다.

그럼에도 불구하고 림프절 음성인 환자들이 포함된 만큼, 전체생존율에서 차이는 monarchE 연구보다 더 늦게 나타날 것이란 평가가 많았다.

그러나 예상과 달리 NATALEE에서 monachE보다 한 해 더 이른 6년차에 전체생존율에서 통계적으로 유의한 차이가 나타나 그 배경에 이목이 쏠리고 있다.

임석아 교수는 이 같은 차이를 설명하기에 앞서, NATALEE 연구에 포함된 림프절 음성 환자들이 임상적으로 재발의 위험이 낮은 환자들은 아니라는 점을 분명히 했다.

임 교수는 “NATALEE 연구에 재발 위험이 낮은 환자들이 포함됐다고 이해해서는 안 된다”면서 “림프절 전이가 없는 N0 환자라도 재발 위험이 중간 이상인 경우에 연구에 포함됐다는 점을 명확히 할 필요가 있다”고 힘주어 말했다.

구체적으로 “유방암의 조직학적 등급(histological grade)은 1~3등급으로 구분하며, 1등급은 저등급, 2등급은 중간 등급, 3등급은 고등급에 해당한다”면서 “NATALEE 연구에는 림프절 전이가 없으면서 조직학적 등급이 1등급인 환자는 포함하지 않았다”고 강조했다.

또한 “조직학적 등급이 2등급이면서 림프절 음성인 환자 역시 추가적인 위험 인자가 있어야 연구에 참여할 수 있었다”며 “맘마프린트(MammaPrint)나 온코타입 DX와 같은 다중유전자검사에서 높은 재발 위험도가 확인되거나, 세포 증식 지표인 Ki-67이 20% 이상인 경우가 이에 해당한다”고 설명했다.

이어 “다시 말해 조직학적 등급이 2등급이더라도 재발 위험 측면에서는 3등급에 가까운 고위험 특성을 가진 환자들을 포함한 것”이라며 “저위험군이라는 표현을 사용하면 내분비요법만으로 충분한 환자에게도 추가 치료가 필요한 것처럼 오해를 불러일으킬 수 있는 만큼, NATALEE 연구에 포함된 환자들을 단순히 '재발 저위험군'이라고 표현하는 것은 적절하지 않다”고 거듭 강조했다.

그럼에도 불구하고, NATALEE 연구가 monarchE에 비해 상대적으로 약제간의 차이를 확인하기에 더 오랜 시간이 걸릴 가능성이 높은 환자군을 포함했음에도 불구하고, 오히려 보다 이른 시간에 차이를 만들어낸 배경은 연구의 설계에서 찾았다.

monarchE 연구에서는 CDK4/6 억제제인 버제니오의 투약 기간을 2년으로 설정한 반면, NATALEE 연구에서는 키스칼리의 투약 기간을 3년으로 설정했다.

임 교수는 먼저 NATALEE 연구에서 키스칼리가 전체생존율을 개선할 수 있었던 배경에 대해 “키스칼리가 유방암의 잔존 암세포에 효과적으로 작용했을 가능성이 있다”고 평가했다.

그 이유로 “폐경 전 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 MONALEESA-7 연구에서는 내분비요법에 키스칼리를 추가했을 때 전체생존기간 연장 효과가 확인됐는데, 이러한 결과는 암세포의 증식을 억제하는 키스칼리의 작용이 생존기간 연장에 중요한 역할을 할 수 있음을 보여준다”고 설명했다.

이어 이 연구에서 키스칼리 투약 기간을 3년으로 설정한 배경에 대해서는 “수술 후 재발 위험은 초기 2~3년 무렵에 한 차례 높아지고, 이후 5~7년과 10~12년 무렵에도 재발이 문제가 될 수 있는데, 이에 따라 수술 후 초기 재발 위험을 억제하는 데 우선순위를 뒀다”면서 “특히 2~3년 사이에 발생할 수 있는 재발을 예방하기 위해 투여 기간을 2년이 아닌 3년으로 설정했다”고 설명했다.

또한 “키스칼리의 작용 기전도 투여 기간을 결정하는 데 영향을 미쳤다”며 “키스칼리는 암세포의 세포주기를 억제할 뿐 아니라 세포 노화(senescence)를 유도할 가능성이 있는 것으로 알려져 있는데, 세포 노화는 세포가 사멸하는 것과 달리 살아 있는 상태에서 증식 능력을 잃고 기능이 저하되는 현상으로, 데니스 슬레이먼(Dennis Slamon) 교수의 전임상 연구에서 치료 기간이 길어질수록 이러한 작용이 강화될 가능성을 보여주는 결과가 있었고, 키스칼리의 투여 기간을 3년으로 설정하는 데 고려한 근거 중 하나였다”고 부연했다.

CDK4/6 억제제를 통해 종양 세포가 무력화되는 기간을 고려하면, 3년의 투약 기간이 더 적절했을 수 있다는 설명으로, 이번 학술대회에서 보고한 NATALEE 연구의 장치 추적 관찰 결과는 이러한 기전이 실제 치료 효과에 기여했을 가능성을 보여주는 것이란 평가다.

나아가 이 같은 차이를 근거로, 임 교수는 향후 키스칼리 보조요법의 이득이 더욱 커질 것으로 전망했다.

전체생존율에 있어 키스칼리 병용 보조요법과 대조군의 간극이 6년차 분석까지 꾸준하게 벌어졌던 양상이 앞으로도 이어져 차이가 더욱 커질 것이란 설명이다.

임 교수는 “수술 후 초기 2~3년에 높아지는 재발 위험을 억제했다는 점도 (전체생존율의 이득이 커질 것으로 전망하는) 중요한 이유 중 하나”라며 “이후 3~6년 사이에도 재발이 발생할 수 있는 만큼, 초기 재발 위험을 낮춘 효과가 장기적인 생존 혜택으로 이어질 수 있을 것”이라고 내다봤다.

또한 “세포 노화 기전도 장기적인 치료 효과를 설명할 수 있는 요인 중 하나로, 앞서 언급했듯 키스칼리는 암세포의 세포 노화를 유도할 가능성이 제시돼 있다”고 강조했다.

다만 “이러한 기전이 실제 NATALEE 연구의 장기 생존 결과에 어느 정도 기여했는지는 추가적인 확인이 필요하다”고 부연했다.

그럼에도 불구하고 키스칼리 병용 보조요법이 장기 생존의 격차를 확대할 것으로 전망하는 가장 확실한 근거로는 현재 재발해 후속 치료를 받고 있는 환자들의 상황을 꼽았다.

임 교수는 “이번 분석 시점에 생존해 있더라도 이미 원격 재발이 발생해 전이성 유방암 치료를 받고 있는 환자들이 있다”며 “이들 중 상당수는 CDK4/6 억제제를 포함한 후속 치료를 받고 있는데, 이처럼 재발 이후에도 다양한 치료가 이뤄지고 있는 상황에서 키스칼리 병용군과 내분비요법 단독군 간 전체생존율에 차이가 확인됐다는 점은 의미가 있다”고 강조했다.

이어 “향후 추적 기간이 길어지면 현재 전이성 유방암 치료를 받고 있는 환자들의 치료 경과에 따라 두 치료군 간 전체생존율의 차이가 더욱 확대될 가능성도 있다”고 분석했다.

다만 “이 같은 분석은 어디까지나 현재까지 확인된 결과를 토대로 한 추정일 뿐, 아직 객관적으로 입증된 것은 아니다”라고 명확하게 선을 그었다.

여기에 더해 “CDK4/6 억제제는 세포주기 억제 외에도 면역학적 효과를 나타낼 가능성도 제시돼 있지만. 이러한 기전이 NATALEE 연구에서 실제로 작용했는지는 아직 확인되지 않았다”며 “향후 연구를 통해 관련 기전이 규명된다면 추적 기간이 길어질수록 치료군 간 생존율 차이가 확대되는 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있을 것”이라고 덧붙였다.

◇10년이 지나서도 재발하는 유방암, 장기적인 관점에서 치료 필요성 판단해야

임석아 교수는 늦게 재발하는 사례가 적지 않은 호르몬수용체 양성(HR+) 유방암의 특성을 고려할 때, 수술 후 보조요법을 통해 재발은 물론 사망의 위험까지 낮춘 것은 상당히 고무적인 결과라 평가했다.

특히 재발의 위험이 높지만, 림프절 전이가 없다는 이유로 CDK4/6 억제제의 대상이 될 수 없었던 환자들이 NATALEE 연구를 통해 재발의 공포를 덜 수 있게 됐다는 것은 상당히 의미가 크다는 평가다.

임 교수는 “실제 진료에서 키스칼리와 버제니오를 모두 사용할 수 있는 환자라면 공유 의사결정(shared decision-making)을 통해 치료제를 선택한다”면서 “두 약제는 치료 기간과 이상반응 양상에 차이가 있기 때문에 각각의 치료 기간과 예상 가능한 이상반응을 충분히 설명하며 환자의 선택을 존중하고 있다”고 전했다.

이 가운데 “NATALEE 연구에서 무엇보다 주목할 점은 재발 위험이 매우 높은 환자만을 대상으로 한 연구가 아니라는 것”이라며 “재발 위험이 높은 림프절 음성 환자까지 포함한 폭넓은 환자군에서 6년 추적 시점에 전체생존율 개선이 확인됐다는 것은 의미 있는 결과로, 재발 고위험 림프절 음성 환자를 포함, 상대적으로 이른 병기의 환자에게도 추가 보조요법을 고려할 수 있는 근거가 마련됐다는 점에서 의미가 있다”고 강조했다.

그 이유로 “이러한 환자들은 추가 치료 여부를 결정하는 데 상당한 어려움을 겪는다”면서 “현재는 수술을 마치고 암이 확인되지 않는 상태로, 향후 10년 동안 재발하지 않을 수도 있지만, HR+ 유방암은 15년 또는 20년 이후에도 후기 재발의 위험이 남아 있기 때문에 장기적인 관점에서 치료의 필요성을 판단해야 한다”고 부연했다.

다만, 임 교수는 NATALEE 연구에서 키스칼리가 궁극적으로 전체생존율까지 개선했지만, 조기 유방암에서 가장 중요한 지표는 재발 위험을 평가하는 무질병생존율이라고 역설했다.

키스칼리는 이미 앞선 중간 분석에서 그 가치를 충분히 입증했다는 설명이다.

임 교수는 “이러한 환자군에서 키스칼리 병용요법의 임상적 혜택은 이미 앞선 5년 추적 분석에서 침습적 무질병생존율을 개선한 결과를 통해 확인된 바 있다”며 “실제로 상당수의 선진국에서는 침습적 무질병생존율 개선을 조기 유방암 보조요법의 임상적 가치를 판단하는 중요한 근거로 인정하고 있다”고 강조했다.

구체적으로 “이탈리아, 프랑스, 독일, 미국, 영국 등에서는 이미 키스칼리 보조요법에 급여가 적용되고 있다”며 “특히 의약품의 임상적 가치와 비용효과성을 엄격하게 평가하는 영국 국립보건임상연구원(National Institute for Health and Care Excellence, NICE)의 심사를 거쳐 급여가 인정됐다는 점은 의미가 크다”고 역설했다.

이어 “이러한 국가에서는 조기 유방암 단계에서 재발을 억제하는 치료의 가치를 중요하게 평가하고 있다”면서 “전이성 유방암으로 진행하면 장기간 치료에 따른 의료비 부담이 커지는 만큼, 초기 단계에서 재발을 예방하는 것이 환자의 예후뿐 아니라 의료재정 측면에서도 중요하다고 판단한 것”이라고 의미를 부여했다.

특히 “이탈리아는 다른 국가보다 비교적 이른 시기에 키스칼리의 급여를 인정했다”면서 “재발을 줄이면 향후 전이성 유방암 치료에 필요한 장기적인 의료비 부담도 감소할 수 있다는 점을 정책적으로 받아들인 결과”라고 힘주어 말했다.

반면 “우리나라는 의료 수준이 높음에도 건강보험 급여 정책이 상대적으로 경직돼 있다는 아쉬움이 있다”면서 “개인적으로는 이미 무질병 생존율을 개선한 결과만으로도 급여를 인정할 충분한 근거가 확보됐다고 생각하지만, 국내에서는 아직 급여가 인정되지 않는 상황”이라고 아쉬움을 토로했다.

이제 침습적 무질병생존율을 넘어 전체생존율까지 유의미한 결과를 도출한 만큼, 키스칼리 보조요법 급여 적용에 도움이 될 것이란 기대다.

임 교수는 “국내에서는 조기 유방암 보조요법의 1차 평가변수가 침습적 무질병 생존율이라 하더라도 전체생존율 개선까지 확인되기를 기대하는 경향이 있다”며 “이번 6년 장기 추적에서전체생존율 개선을 뒷받침하는 결과까지 확인된 만큼 급여 평가에 중요한 근거가 추가됐다”고 강조했다.

이어 “조기 유방암에서 CDK4/6 억제제의 전체생존율 개선 결과가 확인된 것은 버제니오에 이어 키스칼리가 두 번째로, 특히 NATALEE 연구는 monarchE 임상시험보다 폭넓은 범위의 환자군이 포함됐다는 점에서 의미가 있다”면서 “물론 이러한 결과가 모든 조기 유방암 환자에게 해당하는 것은 아니지만, NATALEE 연구의 선정 기준에 부합하는 재발 고위험 환자군에서 전체생존율 개선이 확인됐다는 점이 중요하며, 향후 급여 기준을 논의하는 과정에도 상당한 도움이 될 것”이라고 기대를 밝혔다.

◇키스칼리, 항암화학요법의 대체제는 아니다

임 교수는 NATALEE 연구에서 림프절 전이가 없는 재발 고위험군까지 키스칼리 보조요법의 이득이 있는 것으로 확인됐지만, 보다 개별화된 환자에서 키스칼리의 임상적 가치를 확인하기 추가 연구가 필요하다고 평가했다.

비록 3년간 투약해야 하는 키스칼리 보조요법의 총 투약비용 오히려 2년간 투약하는 버제니오보다 적지만, 그럼에도 불구하고 기존의 표준 요법(내분비 단독요법)에 비해 추가 비용이 소요되는 만큼, 상대적으로 더 혜택을 얻을 수 있는 환자를 구분할 수 있어야 한다는 것.

임 교수는 “향후 연구에서는 어떤 환자군에서 키스칼리 병용요법의 치료 효과가 더 크게 나타나는지를 구체적으로 확인할 필요가 있다”면서 “현재까지 NATALEE 연구에 포함된 환자군 전반에서 임상적 혜택이 확인됐지만, 추가 치료에는 상당한 비용이 소요되는 만큼 치료 혜택이 상대적으로 큰 환자군을 보다 명확하게 구분하는 것이 중요하며, 이를 통해 개별 환자의 재발 위험과 기대되는 치료 효과를 종합적으로 고려해 적절한 치료 전략을 결정하는 데 도움이 될 것”이라고 전했다.

한편으로는 NATALEE가 기존에 재발의 위험을 낮추기 위해 항암화학요법이 필요했던 환자들을 키스칼리로 대체하기 위한 연구도 아니라는 점을 분명히 했다.

자칫, 항암화학요법이 필요한 환자들이 키스칼리를 통해 항암화학요법에서 벗어날 수 있다고 오해해선 안된다는 것.

임 교수는 “중요한 점은 NATALEE 연구에 참여한 환자 중 상당수가 이미 항암화학요법을 받았다는 사실”이라며 “이 연구는 필요에 따라 수술 전후 항암화학요법을 받은 환자도 포함해, 내분비요법에 키스칼리를 추가하는 치료 전략을 평가한 것”이라고 전제했다

특히 “40세 미만의 연구 참여 환자 가운데 항암화학요법을 받지 않은 비율은 약 10~15%에 불과했다”면서 “그만큼 항암화학요법이 필요했던 재발 고위험 환자들이 다수 포함돼 있었다”고 강조했다.

이에 “NATALEE 연구 결과를 항암화학요법이 필요한 환자에게 이를 생략하고 키스칼리로 대체할 수 있다는 의미로 해석해서는 안 된다”며 “항암화학요법이 필요한 경우에는 해당 치료를 마친 후 내분비요법에 키스칼리를 추가하는 개념으로 이해해야 한다”고 당부했다.