울트라제닉스, 요소회로질환 유전자치료제 3상서 긍정적 결과

[의약뉴스] 미국 희귀질환 치료제 전문기업 울트라제닉스 파마슈티컬(Ultragenyx Pharmaceutical)이 요소회로질환 유전자 치료제 후보물질의 임상 3상 시험에서 성공했다.

울트라제닉스는 오르니틴 트랜스카바미라제(ornithine transcarbamylase, OTC) 결핍증 치료를 위한 AAV8 기반 유전자 치료제 후보물질 DTX301(avalotcagene ontaparvovec)의 임상 3상 Enh3ance 연구에서 긍정적인 결과를 확보했다고 12일 발표했다.

OTC 결핍증은 요소회로질환 중 가장 흔한 형태로, 암모니아 해독을 담당하는 간 효소의 유전적 결함으로 인해 발생한다.

혈중 암모니아가 과도하게 증가하면서 급성 고암모니아혈증이 나타나는 것이 특징이다. 이는 환자의 건강과 삶의 질에 심각한 영향을 미치며 입원, 인지 및 신경학적 장애, 사망을 초래할 수 있다.

DTX301은 단회 정맥 주입을 통해 오르니틴 트랜스카바미라제의 안정적인 발현과 활성을 유도하도록 설계된 유전자 치료제다. 미국과 유럽연합에서 희귀의약품 지정을 받았으며 미국에서는 패스트트랙 대상으로 지정됐다.

임상시험 결과 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 기간 36주 시점에서 DTX301 투여군(18명)은 위약군(19명) 대비 24시간 혈장 암모니아(AUC0-24) 수치가 통계적으로 유의하며 임상적으로 의미 있게 18% 감소한 것으로 나타났다. DTX301 투여군은 36주 동안 평균 암모니아 AUC0-24 수치가 정상 범위 내로 유지됐다.

최적의 약물 치료와 식이제한에도 불구하고 베이스라인에서 암모니아 AUC0-24 수치가 비정상이었던 환자 9명 중 8명은 치료 후 빠르게 정상 암모니아 수치에 도달했으며, 이러한 개선은 치료 기간 동안 전반적으로 유지됐다.

베이스라인 시점에서 24시간 암모니아 AUC 수치는 DTX301 투여군의 50%, 위약군의 68%에서 정상 범위였다. 두 군 모두 표준 치료법인 암모니아 제거제 투여와 단백질 섭취를 제한하는 엄격한 식이 조절을 받고 있었다.

DTX301 투여군에서는 치료 6주 차부터 24시간 암모니아 수치가 빠르게 감소하기 시작했으며, 36주 차에는 암모니아 제거제 사용을 평균 27% 줄이고 단백질 섭취량을 약 13% 늘렸음에도 암모니아 수치가 전반적으로 정상 범위 내 유지됐다. 위약군에서는 약물 및 식이 변화가 없었다.

또한 치료 24주 시점에서 평가된 OTC 증상에 대한 환자 전반적 인상 변화 척도(PGIC) 결과에 따르면 DTX301 투여군의 71%는 상태가 매우 호전됐다고 응답했으며, 위약군에서는 해당 비율이 0%였다.

또한 OTC 결핍증 증상과 일상생활 영향에 대한 PGIC 평가에서 DTX301 투여군의 43%는 매우 호전, 21%는 중간 정도 호전됐다고 답했다. 위약군에서는 중간 정도 호전된 비율이 19%였고 매우 호전된 사례는 없었다.

DTX301은 내약성이 양호했고 이전 임상 1/2상 안전성 데이터와 일관된 수용 가능한 안전성 프로파일을 보였다. 가장 흔하게 보고된 치료 후 이상반응은 경증 또는 중등도의 일시적인 간 반응이었으며 스테로이드 투여를 통해 관리됐다. 중대한 이상반응으로 보고된 급성 간염 사례 1건은 치료와 관련된 것으로 평가됐으며 스테로이드 투여 후 회복됐다.

입원이 필요한 고암모니아혈증 위기는 위약군에서 5건 발생했으며 이 중 1명은 사망했다. 치료군에서는 1건 발생했고 사망 사례는 없었다. 위약군에서는 환자 2명이 연구를 중단했다. 이 중 1명은 고암모니아혈증 위기로 인해 사망했고 다른 1명은 교차 투여 전 AAV8 항체 양성으로 전환됐다. DTX301 투여군에서는 환자 1명이 36주 이후 비임상적 사유로 연구를 중단했다.

이번 연구는 계획에 따라 두 번째 1차 평가변수 평가를 위해 계속 진행 중이다. 연구진은 64주 추적관찰 기간 동안 치료군과 위약 교차군 모두에서 암모니아 제거제 사용과 식이 관리를 포함한 치료 부담 감소 정도를 평가할 예정이다. 해당 데이터는 2027년 상반기 도출될 것으로 예상된다.

울트라제닉스 최고의학책임자 에릭 크롬베즈는 “OTC 결핍증 환자에서 암모니아 수치를 조절하는 것이 중요하고 많은 노력이 요구된다는 점을 고려할 때, DTX301로 치료받은 환자에서 암모니아 수치가 추가로 감소한 것은 이 유전자 치료제의 효과와 질병 근본 원인을 직접 해결하는 방식의 이점을 보여준다”고 말했다.

이어 “중요한 점은 일부 환자들이 대체 경로 약물 사용을 줄이고 단백질 제한 식이를 완화하기 시작한 이후에도 암모니아 조절 개선 효과가 유지됐다는 것”이라며 “예측하기 어렵고 생명을 위협할 수 있는 고암모니아혈증 위기 위험에 노출된 OTC 결핍증 환자들의 중대한 의료적 필요성을 고려할 때 매우 고무적인 결과”라고 강조했다.