[EASD 2024] 오젬픽과 아위클리가 하나 될 때 당뇨병 치료는 단순해진다

[의약뉴스 in 마드리드] 

노보노디스크가 당뇨병 치료에 또 하나의 변곡점을 마련했다.

인슐린으로도 적절하게 조절되지 않아 다중 약물 투약이 불가피해진 제2형 당뇨병 환자들이 주 1회 주사만으로 보다 안전하고 보다 강력하게 혈당을 조절할 수 있는 새로운 시대를 제시한 것.

노보노디스크는 11일(현지시간), 스페인 마드리드에서 진행되고 있는 유럽당뇨병학회 연례학술회의(EASD 2024)에서 주1회 제형의 기저인슐린 및 GLP-1 RA 고정용량 통합제제 아이코세마의 3상 임상 시리즈 3건을 한 자리에서 공개했다.

아이코세마는 주 1회 기저인슐린 아위클리(성분명 인슐린아이코덱, 노보노디스크)와 주 1회 GLP-1 RA 오젬픽(성분명 세마글루티드, 노보노디스크)을 1유닛 대 0.0029mg 비율로 하나의 펜에 담은 고정용량 통합제제다.

이 가운데 아위클리는 강력한 혈당 강하효과를 가진 기저인슐린 중 최초의 주 1회 제형으로 개발, 기존 1일 1회 제형의 기저인슐린대 비열등성을 입증했다.

오젬픽 역시 주 1회 제형의 GLP-1 RA로 혈당은 물론 강력한 체중 감량 효과까지 입증, 기저인슐린을 제치고 당뇨병 치료제 시장 최대 품목으로 올라섰다.

그러나 인슐린은 저혈당의 위험과 체중 증가가, GLP-1 RA는 구토와 설사 등 위장관계 부작용이 단점으로 꼽히고 있다.

이에 두 약제를 조합하면 저혈당과 체중 증가, 위장관계 이상반응 등의 위험은 줄이면서도 효과적으로 혈당을 낮출 수 있을 것으로 기대를 모았다.

특히 기저인슐린으로도 혈당이 조절되지 않아 식사 인슐린을 추가로 투약하는 인슐린 강화요법이 필요한 환자들은 주사 횟수가 크게 늘어날 뿐 아니라 저혈당과 체중 증가의 위험도 크게 높아지는 만큼, GLP-1 RA 조합이 하나의 대안으로 제시되고 있다.

실제로 노보노디스크는 1일 1회 제형의 기저인슐린 트레시바(성분명 인슐린데글루덱)와 1일 1회 제형의 GLP-1 RA 빅토자(성분명 리라글루티드)를 하나로 묶은 고정용량 통합제제, 줄토피를 통해 이 같은 아이디어를 현실화한 바 있다.

아이코세마는 줄토피에서 한 발 더 나아가 주사 횟수를 주 1회로 크게 줄였고, 보다 빅토자보다 혈당 및 체중 감량 효과가 더욱 뛰어난 오젬픽을 조합해 효과도 더 개선될 것으로 기대를 모았다.

이 가운데 11일, EASD 2024 현장에서 공개된 3건의 3상 임상, COMBINE 시리즈는 이 같은 기대를 충족하기에 충분했다.

◇COMBINE-1, 인슐린 투약 환자에서 체중ㆍ저혈당 부담 없이 목표 혈당 도달률 ↑
COMBINE 연구 시리즈는 ▲COMBINE-1 : 기저인슐린을 투약하는 환자(경구용 혈당강하제 병용 환자 포함, 식사인슐린 및 GLP-1 RA 병용 환자 제외), ▲COMBINE-2 : GLP-1 RA를 투약하는 환자(경구용 혈당강하제 병용 환자 포함, 인슐린 투약 환자 제외), ▲COMBINE-3 :기저-식사 인슐린을 투약하는 환자(경구용 혈당강하제 병용환자 포함, GLP-1 RA 투약 환자 제외), ▲COMBINE-4 : 경구용 혈당강하제만 투약하는 환자 등 총 4가지 카테고리로 구분, 연구를 진행하고 있다.

이 가운데 경구용 혈당강하제만 투약하고 있는 환자를 대상으로 진행하고 있는 COMBINE-4는 올해 연구를 시작해 이번 발표에는 포함되지 않았다.

EASD 2024에서 공개된 3건의 연구 중 COMBINE-1은 식사 인슐린 없이 기저인슐린을 투약하고 있지만, 혈당이 충분하게 조절되지 않고 있는 환자를 대상으로 아이코세마와 아이위클리를 비교했다.

연구 결과는 위장관계 이상반응을 제외한 거의 모든 측면에서 아이코세마 투약 환자들에게 유리한 양상을 보였다.

기존에 기저인슐린으로 적절하게 조절되지 않았던 환자들이라, 기저인슐린을 유지한 환자에 비해 GPL-1 RA가 추가된 아이코세마가 혈당을 더욱 강력하게 조절한 것.

1차 평가변수인 기저시점 대비 52주 시점의 당화혈색소 감소폭은 아이코세마가 1.55%로 아위클리의 0.89%보다 더 컸다(추정차이 –0.66%, 95% CI –0.76~-0.57, P<0.0001).

아침 식사 전 공복혈당(FPG)은 아위클리 투약군이 조금 더 빠르게 감소했으나, 16주차 이후로는 두 그룹에 차이가 없어졌고, 모두 130mg/dL을 하회했다.

48주에서 52주 사이에 연속혈당측정기로 측정한 목표혈당 내 시간(Time In Range, TIR)은 아이코세마가 75.9%로 아위클리의 61.9%를 크게 상회했다.

특히 아이코세마는 목표 혈당보다 높은 시간(Time Above Range, TAR)이 23.2%로 아위클리의 36.7%와 상당한 차이를 보였다.

또한 기저시점 대비 48~52주 시점의 체중도 아이코세마군은 3.70kg 감소한 반면, 아위클리는 1.89kg 증가했다.(추정 차이 –5.59kg, 95% CI –6.14~-5.04, P<0.0001)

기저시점 대비 52주 시점의 주간 인슐린 용량도 아이코세마군은 162유닛, 아위클리군은 355유닛이 증가, 두 배 이상 차이를 보였다.(추정 차이 –172U, 95% CI –190~-115, P<0.0001)

아이코세마의 장점은 체중이나 저혈당 사건 동반 유무에 따른 목표혈당 도달률에서 가장 극명하게 드러났다.

당화혈색소가 목표(7.0%)에 이른 환자의 비율은 아이코세마가 71.7%로 아위클리의 35.5%를 두 배 이상 상회했으며, 체중 증가 없이 목표 혈당에 이른 환자는 59.9%와 11.8%로 차이가 더 컸다.

또한, 저혈당 시건 없이 목표 혈당에 이른 환자도 66.2%와 30.4%로 두 배 이상 차이를 보였고, 체증 증가와 저혈당 사건 없이 목표혈당에 이른 환자는 55.7%와 10.2%로 다섯 배 이상 차이가 났다.

안전성에 있어서는 임상적으로 의미있는 저혈당 사건 발생 위험은 물론 심각한 이상반응 또는 임상적으로 의미있는 저혈당사건 발생 위험 모두 아이코세마군이 아위클리군의 22~23% 수준에 그쳤으며, 빈도도 적었다.

다만, 세마글루티드가 유발하는 위장관계 이상반응으로 인해 이상반응 발현율은 아이코세마군이 조금 더 높았으나, 대부분은 경증~중등증으로 보고됐으며, 이상반응 지속 기간도 1~3일로 길지 않았다.    

◇COMBINE-2, GLP-1 RA 투약 환자에서도 보다 강력한 혈당 강하효과 확인
이전에 GLP-1 RA로 적절하게 조절되지 않았던 환자를 대상으로 아이코세마를 오젬픽과 비교한 COMBINE-2 연구에서도 이점을 확인했다.

역시 기존에 GLP-1 RA로 적절하게 조절되지 않았던 환자들인 만큼, GLP-1 RA를 유지한 환자에 비해 인슐린이 추가된 아이코세마가 혈당을 더욱 강력하게 조절한 것.

연구 결과, 기저시점 대비 52주 후 당화혈색소는 아이코세마군이 1.35% 감소, 오젬픽군의 0.90%를 상회했다.(추정 차이 –0.44%, 95% CI –0.56~-0.33, P<0.0001)

특히 아침 식사 전 공복혈당은 아이코세마군이 16주 후부터 130mg/dL 이하로 줄어든 반면, 오젬픽군은 52주까지 130mg/dL을 상회했다.

뿐만 아니라 오젬픽군에서는 치료기간 새로운 경구용 혈당강하제나 기저인슐린을 추가한 환자가 20.8%에 달했던 반면, 아이코세마군은 3.8%에 불과했다.

다만, 인슐린이 추가된 만큼, 체중에 있어서는 오젬픽군의 환자들이 치료 52주 후 3.70kg 감소한 반면, 아이코세마군은 0.84kg 증가했다.(추정 차이 4.54kg, 95% CI 3.84~5.23, P<0.0001) 그러나 저혈당의 발생 빈도는 큰 차이가 없었다.

치료 목표별로는 아이코세마군에서 목표혈당에 도달한 환자의 비율이 73.5%로 오젬픽군의 48.0%를 크게 상회했고, 2~3 등급 저혈당 없이 목표혈당에 도달한 환자의 비율도 71.4%와 42.5%로 아이코세마군이 오젬픽군을 크게 앞섰다.

반면, 체중 증가 없이 목표혈당에 도달한 비윤은 31.7%와 42.5%, 체중 증가와 2~3등급 저혈당 없이 목표혈당에 도달한 비율은 30.2%와 40.5%로 오젬픽군이 더 높았다.

안전성에 있어서는 저혈당의 영향으로 아이코세마군에서 심각한 이상반응이 조금 더 많이 보고됐으나 전반적으로는 경증~중등증의 이상반응이 대부분을 차지했으며, 이상반응 발현율도 유사했으며, 지속기간도 길지 않았다.

◇COMBINE-3, 인슐린 강화요법 대안 제시
기저인슐린으로 충분하지 않아 식사 인슐린까지 투약해야 하는 환자들을 대상으로 진행한 COMBINE-3 연구에서는 아이코세마가 인슐린 강화요법의 대안이 될 가능성을 제시했다.

기저인슐린인 인슐린글라진U100(오리지널 제품명 란투스, 사노피)와 식사 인슐린 노보래피드(성분명 인슐린 아스파트) 병용요법과 비교한 이 연구에서는 아이코세마가 혈당 강하에서 비열등성을, 체중과 저혈당 감소에서는 우월성을 입증했다

하루에도 여러차례에 걸쳐 인슐린을 투약해야 하는 환자들이 주 1회 주사만으로 안전하게 혈당을 조절할 수 있다는 데이터를 제시한 것.

이 연구에서는 기저시점 대비 52주차 당화혈색소가 아이코세마군은 1.47%, 기저-식사 인슐린군은 1.40% 감소, 비열등성이 확인됐다.

아침 식사전 공복혈당은 기저-식사인슐린군이 조금 더 빠르게 감소했으나 24주경에는 같은 수준으로 떨어져 130mg/dL 이하를 유지했다.

48~52주차 목표혈당내 시간은 아이코세마군이 68.9%, 기저-식사 인슐린군이 66.3%로 큰 차이가 없었으나, 목표 혈당 이하 시간(Time Below Range, TBE) 중 3.0mmol/L 미만의 시간은 아이코세마군이 0.2%로 기저-식사인슐린군의 0.48%를 크게 하회했다.

51~52주 시점에 주간 평균 인슐린 용량은 기저-식사 인슐린군이 466유닛으로, 아이코세마군의 196 유닛보다 두 배 이상 높았다.

목표별로는 아이코세마군의 목표혈당 도달률이 66.9%로 기저-식사 인슐린군의 56.0%를 상회했으며, 특히 체증 증가 없이 목표혈당에 도달한 환자는 52.95로 기저-식사 인슐린군의 12.9%보다 네 배 가까이 많았다.

임상적으로 의미가 있거나 심각한 저혈당 없이 목표 혈당에 도달한 환자도 62.9%와 34.8%로 아이코세마군이 두 배 가까이 많았다.

나아가 아이코세마군에서는 절반 이상(50.1%)이 임상적으로 의미가 있거나 심각한 저혈당이 없고, 체중 증가도 없이 목표혈당에 도달한 반면, 기저-식사 인슐린군은 6.0%에 불과했다.

한 발 더 나아가 치료 만족도 설문에서도 아이코세마군에서 만족스럽다는 응답이 더 크게 늘었다.

안전성에 있어서는 기저-식사 인슐린군에 비해 아이코세마군의 저혈당 발생 위험이 상당히 낮았으며, 상대적으로 위장관계 이상반응은 더 흔했으나 대부분은 경증-중등증이었다.

이와 관련, 연구진은 아이코세마가 치료를 단순하게하면서 효과와 안전성을 높였다면서, 특히 연간 1460회에 이르는 주사가 필요했던 기저-식사 인슐린 투약 환자들이 아이코세마를 통해 52주 주사만으로 관리할 수 있어 편의성을 높이고 순응도를 개선했다 의미를 부여했다.