의정부성모병원 소화기내과 남희철 교수

[의약뉴스]

최근 만성질환 전반에 걸쳐 ‘The earlier the better’라는 컨센서스가 형성되고 있다.

평생에 걸쳐 관리가 필요한 만큼, 질병 활성도가 낮은 조기에 개입해 진행을 억제해야 사망을 비롯해 장기적으로 발생할 수 있는 합병증의 위험을 낮출 수 있다는 뜻으로, 그만큼 장기간 투약해도 안전성을 담보할 수 있는 치료 옵션이 충분하게 갖추어졌다는 의미다.

지난 6월 개최된 유럽간학회 연례학술회의(EASL 2024)에서도 이 같은 트렌드를 반영한 연구 결과가 발표됐다.

우리나라와 대만에서 진행한 ATTENTION 연구로, B형간염 바이러스 감염이 확인됐지만, 기존에 항바이러스제 투약 대상은 아니었던 환자들을 대상으로 베믈리디(성분명 테노포비르알라페나미드, TAF)를 조기부터 투약한 결과, 간세포암이나 간질환 관련 사망, 간이식, 비대상성 간경변 등의 위험이 크게 줄어들었다는 것.

베믈리디는 10년 이상 지속적인 바이러스 억제 효과를 입증한 비리어드(성분명 테노포비르디소프록실 TDF)의 단점을 개선한 치료제로, 전신 노출을 줄여 상대적으로 적은 용량으로도 동등한 효능을 얻을 수 있도록 개발, 궁극적으로 장기적으로 발생할 수 있는 부작용의 위험을 낮췄다.

베믈리디 역시 8년에 이르는 지속적인 바이러스 억제 효과와 안전성 데이터를 보유하고 있으며, 최근에는 기존에 다른 치료제를 투약하고 있는 B형간염 환자 가운데 골밀도가 낮거나 신기능이 저하된 환자에서 베믈리디로 교체 투약시 신장 또는 뼈 관련 합병증의 위험을 줄일 수 있다는 연구 결과도 쌓이고 있다.

이 가운데 지난 5월, 가톨릭대학교 의과대학 연구진은 국내 환자들을 대상으로 베믈리디 교체 투약의 이점을 확인한 SWITCH(Switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide in virologically suppressed patient with chronic hepatitis B) 연구의 결과를 Journal of Gastroenterology and Hepatology에 게재, 이 같은 목소리에 힘을 더했다.

가톨릭대학교 산하 8개 부속병원에서 TDF를 처방받은 환자들을 후향적으로 분석한 결과, 베믈리디로 전환한 환자에서 간기능 및 콩팥기능과 골밀도가 개선됐다는 것. 

300명 이상의 환자를 대상으로 한 실제 임상현장 데이터(Real-World Data, RWD)로, 신기능이 저하된 환자나 골밀도가 낮아 골절의 위험이 높은 환자에게는 베믈리디로의 전환을 보다 적극적으로 고려해야 할 필요가 있다는 근거다.

이에 의약뉴스는 SWITCH 연구의 저자인 가톨릭대학교 의정부성모병원 소화기내과 남희철 교수를 만나 이 연구의 주요 결과와 시사점을 조명했다.

◇SWITCH, 고령ㆍ장기 투약 환자 등 실제 임상현장 반영
베믈리디에 앞서 출시된 비리어드는 강력한 바이러스 억제 효과에도 불구하고, 장기간 노출시 신기능 저하나 골밀도 감소의 위험이 존재했다.

이에 길리어드는 비리어드의 주성분인 테노포비르가 간세포 밖 혈장에서 노출될 위험을 줄인 표적화 전구약물(Targeted Prodrug), 테노포비르알라페나미드푸마레이트를 개발해 베믈리디라는 상품명으로 출시했다.

이후 2020년, The Lancet Gastroenterology&Hapatology에는 비리어드로 B형간염 바이러스를 성공적으로 억제하고 있는 만성 B형간염 환자 490명을 대상으로 베믈리디 전환의 이점을 확인한 연구 결과가 발표됐다.

테노포비르로 전환한 환자들에서 신기능 및 골대사와 관련된 안전성 프로파일은 물론, ALT(alanine aminotransferase) 등 간기능 관련 수치도 개선됐다는 것.

지난 5월, Journal of Gastroenterology and Hepatology에 게재된 SWITCH 연구는 여기에서 한 발 더 나아가 보다 복잡한 임상 양상을 보이고 있는 실제 진료 현장의 환자에서 베믈리디 전환의 이점을 확인한 연구로, 의미가 크다는 평가다.

남 교수는 “글로벌 임상 연구에서는 TDF에서 TAF로 전환시 임상적 효과를 평가하는 전향적 연구를 진행했지만, 이번 연구는 후향적 관찰 연구로서 실제 베믈리디로 전환 환자에서 치료 결과가 어떠한지를 확인했다”고 차이를 설명했다. 

이어 “비리어드와 같은 TDF 제제도 항바이러스 효과 등 좋은 치료 결과가 나타나기는 하지만, 장기 투여 시 신기능 저하나 골밀도 감소와 같은 부작용이 드물지 않게 발생하고 있다는 것을 연구를 통해 알 수 있었다”면서 “이에 실제 진료 과정에서는 이처럼 부작용이 발생하는 경우 환자들은 부작용이 적인 TAF 제제인 베믈리디로 전환했다”고 부연했다.

이처럼 “보통 임상시험은 선정 기준을 만족하는 소수의 환자만을 대상으로 하지만, 이 연구에서는 후향적 연구로서 실제 약제 전환을 진행한 환자들의 케이스를 분석했다”고 강조했다.

보다 구체적으로 “기존 임상 시험의 경우 TDF 제제 투여 후 기간을 설정하고, 특정 기간 이상 약제를 사용한 환자들을 대상으로 베믈리디와 같은 TAF 제제로 전환한 반면, 이번 리얼월드 데이터는 표본에 TDF 장기 투여 환자도 많이 포함돼 있다”면서 “또한, 임상 시험에서는 동반질환이 있거나 이로 인해 복용하고 있는 약물이 많은 환자는 제외되는데, 이번 연구는 당뇨병이나 고혈압 등의 약제를 병용 투여하는 환자들도 모두 포함됐다”고 강조했다. 

이어 “연구를 통해 실제로 동반질환이나 다른 만성질환 약제를 함께 복용하는 경우에도 베믈리디가 효과가 있다는 것이 어느 정도 입증됐다”면서 “고령 환자나 장기 투여 환자들도 모두 포함된 분석 결과이기 때문에 기존 임상 시험과는 차별화된다”고 의미를 부여했다.

◇베믈리디 전환 후 ALT 정상화율 꾸준히 상승..,간암 발생 위험 감소 가능성 제시
SWITCH 연구는 가톨릭대학교 의과대학 산하 8개 부속병원에서 치료를 받은 B형 간염 환자 중 TDF에서 TAF로 치료제를 전환한 환자 446명의 데이터를 수집, 임상 데이터가 불충분한 환자 등을 제외하고 TAF를 12개월 이상 투약한 환자 총 309명의 데이터를 분석했다.

환자들의 연령 중앙값은 59세로, 간경화가 있는 환자가 23.6%, 당뇨병 환자가 23.3%, 고혈압 환자가 29.8%, 이상지질혈증 환자는 27.5%를 차지했다.

이전에 TDF 투약 기간은 평균 54.0개월, TAF 투약기간은 37.5개월로, ALT 수치는 기저 시점 24.5U/L에서 TAF 전환 6개월 후 20.5U/L, 12개월 후 20.2U/L, 24개월 후에는 19.7U/L로 지속적으로 개선됐다.

또한, ALT 정상화율도 기저 시점 74.8%에서 TAF 전환 6개월 후 83.5%, 12개월 후 85.1%, 24개월 후에는 87.2%까지 상승했으며, 이 같은 양상은 모든 하위그룹에서 일관되게 나타났다.

남희철 교수는 평균 5년 가까이 TDF를 투약했음에도 불구하고, 환자들 중 4분의 1은 ALT가 정상 범위 밖에 있었던 이유에 대해 “C형간염은 바이러스를 박멸시켜 완치를 가능하게 하는 치료제가 있지만, B형간염은 아직까지 바이러스를 완전히 박멸하는 치료제가 없기 때문”이라고 설명했다.

구체적으로 “ALT는 간세포의 염증을 의미하는데, B형간염 치료제는 바이러스를 억제하는 약이기 때문에 복용 시 간염 바이러스가 완전히 박멸되는 것이 아니어서 염증이 잔존할 수 있다”면서 “따라서 바이러스 억제 효과가 좀 더 성공적으로 작용한다면 ALT 수치가 더 많이 개선된다고 추정해 볼 수 있을 것”이라고 부연했다.

이 가운데 “이 연구에서 TDF 제제 투여군 중 약 78% 환자가 이미 ALT 수치가 정상 범위에 도달한 상황에서 베믈리디로 전환한 후 ALT 정상화 도달 환자 비율이 더 높아졌다”면서 “ALT가 정상화됐다는 것은 간세포 내 염증이 유의미하게 호전됐다는 것을 뜻하며, ALT 정상화 도달 환자 비율이 늘어났다는 것은 TDF 제제 투여군보다 베믈리디를 투여한 환자에서 간 염증이 많이 억제됐다는 의미”라고 강조했다. 

여기에 더해 “B형간염 환자의 ALT 수치가 감소해 정상화되면 간암 발생률이 낮아진다는 여러 국내외 연구 결과들이 있다”면서 “간암 발생의 경우 단기간으로 평가하기는 어렵고 장기간의 추적이 필요하지만, B형간염 환자에서 ALT 가 정상화된다는 것은 간암 억제 효과가 있을 수 있는 것을 의미한다”고 역설했다.

다만 그는 “이번 연구는 간암 발생률까지 장기적으로 관찰한 연구가 아니라 신기능적인 측면이나 TDF 제제의 부작용 개선에 초점을 둔 연구였기 때문에 B형간염 치료제의 간암 억제 효과까지 평가하기는 어렵다”면서도 “일반적인 경우 B형간염 환자에서 ALT 정상화는 간암 발생률을 낮춘다고 보고 있다”고 덧붙였다.

◇TAF 전환 환자, 연령 보정 사구체여과율 개선...악화 전에 전환해야
베믈리디는 B형간염 환자들의 콩팥 기능에도 영향을 미쳤다. 베믈리디로 전환한 환자에서 연령을 보정한 사구체여과율(eGFR)이 유의미하게 개선됐다는 것.

SWITCH 연구에 따르면, 기저시점 대비 12개월 시점의 보정 eGFR은 3.49±1.26 mL/min, 24개월 시점에는 3.91±1.38 mL/min 상승했다.

특히 3기 이상의 만성콩팥병 환자들은 TDF 투약기간 eGFR이 감소하다가 베믈리디로 전환한 후에는 상승하는 양상을 보였다.

남 교수는 “일반적으로  환자의 혈액 검사 결과 등을 바탕으로 사구체여과율을 계산하는데, 계산 공식에 나이가 포함된다”면서 “일반적으로 나이가 들면서 서서히 발생하는 신기능 저하는 비가역적으로, 생리학적으로도 나이가 들수록 사구체여과율이 감소할 수밖에 없다”고 전제했다. 

이어 “이처럼 나이로 인해 발생하는 신기능 감소는 비가역적이기 때문에 통계학적인 보정 방법을 활용했고, 그 결과 베믈리디 전환 후 사구체여과율이 개선되는 것을 확인했다”면서 “모든 TDF 제제 투약 환자에서 신장 부작용이 발생하는 것은 아니지만, 약제로 인해 발생한 신기능의 변화는 약제 변경을 통해 회복될 수 있다는 것이 전달하고 싶은 메시지”라고 의미를 부여했다.

다만, 사구체여과율이 개선된 것은 어디까지나 연령을 보정했기 때문으로, 연령까지 고려하면 신기능을 되돌릴 수는 없는 만큼 신기능이 악화되기 전에 전환해야 한다는 것이 남 교수의 지적이다.

그는 “통계학적 보정 방법을 적용하면 드라마틱한 신기능 개선을 확인할 수 있기는 하지만 보정 없이 결과를 살펴본다면 만성 신질환(CKD)의 병기 자체를 개선하지는 못했다는 것이 또 하나의 연구 결과이기도 하다”며 “통계학적 보정 방법으로는 약제의 효과가 있는 것으로 확인할 수 있지만, 고령인 환자들의 나이 등을 고려했을 때 신질환 병기까지 개선할 수는 없었기 때문에 이미 신기능이 나빠진 이후에는 호전이 어려울 수 있는 부분이 있다”고 선을 그었다. 

그럼에도 불구하고 “통계적 보정을 통해 신기능 개선에 도움이 되는 것으로 확인됐기 때문에 TDF에서 TAF 제제로의 약제 변경이 신기능에 도움을 준다는 점은 분명하다”면서 “이 부분은 연구 결과의 고찰에도 언급했는데, 신기능이 이미 한 번 나빠진 후에는 호전이 그만큼 어려울 수 있기 때문에 더 악화되기 전에 베믈리디로 전환하는 것이 환자에게도 더 이득이 될 것이라는 게 결론”이라고 역설했다.

그러나 “아직도 eGFR 60ml/min/1.73m2 이하, 만성 신질환 병기로 따지면 3기 이상, 즉, 3, 4, 5기에서만 약제를 바꿀 수가 있다”면서 “진료실에서 환자에게 현재 사용 중인 약제가 신기능 저하의 원인일 수 있는데, 조금 더 나빠져야만 약을 바꿀 수 있다고 말씀드릴 수밖에 없다”고 현실적인 문제를 지적했다. 

이어 “이는 환자분들 입장에서 받아들이기 어렵고, 의료진 입장에서도 설명하기가 쉽지 않다”면서 “실제 임상 현장에서 바꿔야 할 문제”라고 강조했다.

◇TAF 전환 24개월 후 골밀도 10% 이상 증가...동반질환 관리 필요
베믈리디는 골밀도에도 긍정적으로 작용했다. 골다공증을 이유로 TDF에서 베믈리디로 약제를 변경한 환자들을 분석한 결과, 요추관절과 고관절 모두 골밀도가 개선됐다는 것.

구체적으로 요추관절의 골밀도는 베믈리디 전환 후 12개월 시점에 기저시점 대비 9.9%, 24개월 시점에는 13.0% 상승했고, 고관절 골밀도는 각각 10.3%, 15.2% 상승했다.

다만, 골밀도의 개선은 골다공증 치료제를 함께 투약한 환자에서 더 뚜렷하게 나타나, 베믈리디만의 효과로 평가하기에는 무리가 있다는 지적이다.

남 교수는 “골밀도 개선도 이 연구의 중요한 결과 중 하나”라면서도 “약제 변경으로 인한 효과를 온전히 확인하려면 골다공증에 대한 추가적인 치료를 하지 않고 약제 변경을 진행해야 하는 것이 맞지만, 이번 연구는 후향적 연구이고, 골다공증이 발생한 경우 골다공증 치료를 진행한 경우가 대부분이었기 때문에 순수하게 약제 변경만의 효과로 보기는 어렵다”고 한계를 설명했다. 

특히 “평균적으로 골밀도 개선이 이뤄지긴 했지만, 개선된 경우 골다공증에 대한 약물 치료가 병행된 군이 더 많았다”면서 “100% 약제 전환의 효과라 보기보다는 골다공증 치료가 동반되어 개선된 비율이 더 높았다고 분석해야 정확할 것”이라고 강조했다.

그럼에도 불구하고 이러한 연구 결과는 콩팥병 또는 골다공증 발생 위험이 높은 환자에게 보다 적극적으로 베믈리디 전환을 고려할 필요가 있다는 것을 시사한다는 설명이다.

그는 “이 연구는 기존의 임상 시험처럼 까다로운 선정 기준을 적용하지 않고 실제 B형간염 환자들이 정기적으로 진행하는 신기능, 골밀도 검사, 혈액 검사 등을 기반으로 가톨릭대학교 성모병원 부속병원들의 여러 데이터를 모아 진행한 연구”라며 “특히 골다공증 고위험군인 폐경 이후의 여성이나, 신기능 저하의 위험 요소인 당뇨병이 있는 고령층 환자에서 더 면밀한 관찰을 진행했다”고 설명했다.

이어 “결과적으로 현재 급여기준 상 한계가 있기는 하지만, 이러한 위험 요소가 있는 환자들은 신기능이나 골밀도 검사를 정기적으로 잘 진행해서 증상이 더 나빠지기 전에 약제를 변경하는 것이 더 나은 치료 결과를 가져올 수 있다는 점이 중요한 메시지”라고 역설했다.

◇고위험군 환자, 적극적 전환 고려해야
종합적으로 남 교수는 SWITCH 연구가 보다 적극적인 치료의 필요성을 시시한다고 의미를 부여했다.

베믈리디와 같은 최근의 치료제들은 장기적으로 발생할 수 있는 합병증의 위험이 낮은 반면, 기대할 수 있는 효과는 큰 만큼, 치료 시작이나 치료제 전환 모두 적극적으로 고려해야 한다는 것.

그는 “비리어드 등 TDF 제제도 정말 좋은 약으로, 부작용 없이 장기가 투약하고 있는 환자분들도 많지만, 부작용이 발생하는 경우도 드물지 않다”고 전제했다.

그러나 “만성 B형간염은 완치되는 것이 아니기 때문에 꾸준히 약물 치료를 하고 장기간 추적을 해온 환자분들이 대부분”이라며 “이에 한 번의 검사 결과만으로 판단하지 않고 누적된 결과를 보면서 TDF 제제 투여 중 신기능이 조금이라도 악화되거나, 폐경기 이후 여성, 골다공증 위험이 있는 고령의 환자의 경우 골밀도 검사를 진행하고, 기준에 해당한다면 무조건 약제를 바꾸도록 권유하고 있다”고 밝혔다.

하지만 “보험급여상 현재로서는 증상이 나빠진 후에야 약제를 변경할 수 있다”면서 “보험급여 기준을 모두 바꿀 수는 없겠지만, 적어도 고령의 동반질환 환자나, 폐경기 이후의 여성 환자 등 고위험군을 위해 악화 전 미리 약제를 변경할 수 있는 옵션이 필요하다”고 힘주어 말했다.

여기에 더해 남 교수는 “회색지대(grey zone)의 환자들을 치료 환경으로 진입시키는 것 역시 중요하다”고 강조했다.

그 이유로 “이전에는 약제가 있어도 효과가 불충분하고 내성 문제 등으로 인해 장기 투여 시 얻을 수 있는 이득이 크지 않았으나, 최신 약제들은 부작용이나 합병증 위험도 적고 간암 발생이나 간경변증으로의 진행을 막을 수 있는 효과가 크다”고 설명했다. 

그러나 “과거에 비해 치료 시작 기준이 예전보다 많이 넓어지고는 있지만, 아직 치료의 회색 지대에 속한 환자들은 간암의 위험성에도 불구하고 급여 문제로 인해 약을 쓰지 못하고 간암으로 진행되는 경우도 꽤 있다”면서 “약제 변경 및 치료 시작 시점에서 회색지대 환자들을 대상으로 한 치료 접근성을 개선해야 한다”고 바람을 전했다.