뮌헨 대학 안드레아스 월렌버그 교수

[의약뉴스]

불과 수년 전만 하더라도 이렇다 할 치료법이 없어 개념조차 불명확했던 중증 아토피 피부염에 강력한 치료제들이 연이어 등장하고 있다.

생물학적 제제 듀피젠트(성분명 듀필루맙, 사노피)를 시작으로, 최근에는 다수의 JAK 억제제들이 가세, 중증 아토피 피부염 환자들에게 선택의 폭을 넓혔다.

이 가운데 한국릴리의 올루미언트(성분명: 바리시티닙)는 지난 2021년 5월, JAK 억제제 중 최초로 국내에서 성인 아토피 피부염 치료에 적응증을 획득했다.

류마티스 관절염에서 장기간의 안전성 데이터를 보유한 올루미언트는 아토피 피부염에서도 안전성과 유효성을 입증한 다수의 임상 연구 결과를 토대로 입지를 넓히고 있다.

이에 의약뉴스는 올루미언트의 아토피 피부염 적응증 허가 2년을 맞아 최근 방한한 독일 루트비히 막시밀리안 뮌헨 대학교 안드레아스 월렌버그 교수를 만나 올루미언트의 임상 데이터와 실제 임상현장에서의 가치를 조명했다.

◇아토피 피부염, 성인에서 중등도 더 높다
아토피 피부염 환자는 해마다 증가해 지난 2021년에는 98만명을 넘어섰으며, 현재는 100만 명에 이를 것으로 전망되고 있다.

아토피 피부염은 만성 염증성 질환으로, 소아는 물론 청소년이나 성인에서도 나타나며, 특히 성인의 경우 중등도가 상대적으로 높다는 것이 월렌버그 교수의 설명이다.

그는 “아토피 피부염은 체내 면역계의 기능 이상으로 피부에 발생하는 만성 염증성 질환으로 대개 생후 2-3개월부터 나타난다”면서 “흔히 아토피 피부염이 소아에서만 많이 발생하는 질환이라고 오해하는 경우가 있지만, 아토피 피부염은 소아와 청소년, 성인에게 모두 나타나며, 각 연령에 따른 환자 집단별로 유사점도 있으나 질환이 나타나는 양상에 차이가 있다”고 밝혔다. 

구체적으로 “소아 청소년이 아토피 피부염을 겪게 되는 경우, 보통 증상이 경미한 편에 속하며 성인의 경우에는 중등도에서 중증에 해당하는 환자들의 비율이 더 높다”면서 “또한 아이들 같은 경우에는 성인에 비해서 식품 알러지가 기여하는 비중이 좀 더 큰 편”이라고 설명했다.

특히 “대부분 소아 아토피 피부염 환자들은 증상이 경미하며, 나이가 들어 성장할수록 질환이나 증상이 완화되는 경우가 많지만, 소아였을 때 아토피 피부염이 중증으로 나타나는 환자들은 성인이 되어서도 중증일 확률이 높다”면서 “이에 영향을 미치는 요인에는 여러 가지가 있는데 피부 장벽의 결함이나 면역의 편차, 아토피가 지속되기 쉬운 체질 등이 해당된다”고 부연했다.

◇JAK 억제제, 빠른 약효 발현 속도 장점 
최근 아토피 피부염에 효과적인 치료제들이 연이어 등장하면서 부작용 부담은 크고 치료효과는 제한적인 면억억제제의 사용 빈도가 크게 줄어들었다.

새롭게 등장한 아토피 피부염 치료제 가운데 올루미언트와 같은 JAK 억제제들은 상대적으로 빠른 치료 효과를 강조하고 있다.

월렌버그 교수는 “과거에는 다른 치료에 반응하지 않는 아토피 피부염 환자의 경우 사이클로스포린(cyclosporin), 메토트렉세이트(MTX), 아자티오프린(azathioprine), 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil) 등의 면역억제제를 사용했다”면서 “하지만 현재 면역억제제는 중증 아토피피부염에 적용될 수 있는 적응증이 줄어들었고, 안전성과 유효성 측면에서도 더 나은 약제들이 등장해 이용률이 감소하고 있다”고 전했다.

특히 “국가별로 아토피 피부염의 치료제 사용에 대한 예를 들면, 인도와 방글라데시처럼 치료할 환자 수가 많지만 자원과 재정이 부족한 국가에서는 여전히 면역억제제가 많이 활용된다”면서 “하지만 경제적인 수준이 충족되는 국가의 경우 올루미언트와 같이 효과적이고 안전한 새로운 약제들을 사용하는 추세”라고 강조했다.

또한 “최근 새로운 약제들은 생물학적 제제와 JAK 억제제로 나눌 수 있으며, 개별 환자의 질환 특징 별로 어떠한 접근이 더 적절한지 선택할 수 있다”면서 “JAK 억제제인 올루미언트의 경우 경구제이면서 두 가지 용량으로 출시돼 환자들에게 적합한 용량을 선택해서 사용하는 것이 용이하며, 상당히 빠른 약효 발현 속도가 장점”이라고 꼽았다.  

반면 “생물학적 제제들은 주사제로 약제에 따라 2주 간격, 4주 간격으로 투여되며, 이는 경구제에 비해 환자들의 중증도에 따라 맞춤 치료가 까다롭다”면서 “또한 생물학적 제제는 상대적으로 선택성이 높아 특정 신호 경로를 선택적으로 차단하는 접근인 반면, JAK 억제제는 동시에 여러 신호를 차단할 수 있다는 특징을 갖고 있다”고 설명했다. 

◇올루미언트, 3건의 임상 연구 통해 빠르고 강력한 효과 확인
JAK 억제제 중에서도 올루미언트는 JAK1과 JAK2 신호를 선택적, 가역적으로 억제, 염증성 사이토카인의 발현을 감소시키고 전반적인 항염증 효과를 나타낸다.  

실제로 BREEZE-AD 1, 2, 7 등 3건의 임상 연구에서 올루미언트는 빠른 증상 개선 효과를 확인했다.

이 가운데 BREEZE-AD1 연구에서 올루미언트 단독 치료의 16주차 아토피피부염 평가지수(vIGA-AD) 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함) 도달률은 2mg이 11.4%, 4mg이 16.8%로, 위약의 4.8% 보다 통계적으로 유의하게 높았다. 

BREEZE-AD7는 올루미언트와 국소 코르티코스테로이드 병용요법의 효과 및 안전성을 평가한 임상연구로, 역시 올루미언트 병용 요법의 16주차 vIGA-AD 0 또는 1 도달률이 31%로, 위약군(15%)보다 2배 이상 높았다. 

또한 EASI 75 도달률도 올루미언트 병용 요법군이 48%로 위약군(23%)과 유의한 차이를 보였다.

이외에도 올루미언트는 가려움증 수치 평가 척도(Itch NRS), 환자가 잠에 드는 능력(ADSS Item 1), 가려움으로 인해 잠에서 깨는 정도(ADSS Item 2), 잠에서 깬 후 다시 잠에 드는 능력(ADSS Item 3) 등을 평가한 환자의 수면 관련 평가 척도에서 모두 첫 투약 2일 차만에 유의미한 개선을 보였다.

이와 관련, 월렌버그 교수는 “JAK 억제제별로 직접비교(head-to-head) 임상이 진행되지는 않았다”고 전제했다.

그러나 “메타분석 또는 약물들의 위약(placebo) 대비 개선효과(effect size)를 산정해 보는 간접비교 등의 대체할 수 있는 방법으로 대략적인 비교를 해볼 수는 있다”면서 “올루미언트는 중증 아토피 피부염 환자들에게 효과적인 치료제로 여러 환자군 중에서도 중등증 및 중증 영역에 속한 환자들에게 가장 좋은 효과를 발휘하며, 간접 비교에서 올루미언트를 고용량으로 사용할 경우 듀필루맙과 비견될 만한 유효성을 나타낸다 볼 수 있다”고 평가했다.

◇올루미언트 효과, 실제 임상 현장에서 더 두드러져
최근에는 아토피 피부염 임상에서 주요 평가 지표로 활용하는 습진 중증도 지수(EASI)나 가려움증 척도(NRS) 등이 환자들이 실제 일상 생활에서 겪는 고통을 충분히 반영하지 못한다는 지적이 나오고 있다.

이에 EASI나 NRS 등 임상 척도 뿐 아니라 실제 환자들이 일상생활에서 겪고 있는 어려움(Patient Reported Outcomes, PRO)에 귀를 기울여야 한다는 목소리에 힘이 실리고 있다.

이러한 퐌자 평가 결과에는 피부 관련 삶의 질(DLQI)이나 가려움증, 통증, 수면 장애, 불안 및 우울, 건강 관련 삶의 질 등이 포함된다. 

이 가운데 올루미언트는 BREEZE-AD 1, 2, 7 등 3건의 임상 연구에 대한 추가 분석에서, 환자 결과 보고 결과에 포함된 주요 지표들을 빠르게 개선한 것으로 보고됐다.

월렌버그 교수는 “환자 결과 보고는 질환에 대한 환자의 관점을 반영하는데, 환자들의 삶의 질은 객관적인 병변보다는 주관적으로 느끼는 증상에 따라 더 많이 좌우된다”면서 “아토피 피부염이 초래하는 중요한 문제는 가려움증과 이로 인한 수면 장애로, 환자들은 주요 불편함이 최대한 빨리 해결되기를 기대한다”고 의미를 부여했다. 

이어 “보통 임상 연구에서 객관적인 지표들 외에 환자 결과 보고가 함께 조사되어 보고되는데, JAK 억제제의 경우에는 기전 상 가려움증과 관련된 신호를 같이 억제, 가려움증을 신속하게 해소해 환자들이 효과가 빨리 나타나는 것을 상당히 좋아하고 반기는 상황”이라고 전했다. 

특히 “올루미언트의 경우에는 투약 후 하루 뒤에 빠르게 가려움증을 완화하는 것으로 보고되어 있다”면서 “이는 환자들 입장에서 빠르게 증상을 개선하는, 굉장히 유의미한 효과”라고 강조했다. 

뿐만 아니라, 임상 연구보다 실제 임상 현장(Real-World)에서 올루미언트의 가치가 더욱 두드러진다는 것이 월렌버그 교수의 설명이다.

그는 “아토피 피부염 환자에서 올루미언트의 임상적 가치는 특히 실제 임상 현장 근거(Real-World Evidence, RWE)에서 더욱 확실해진다”며 “실제 환자들에게 처방했을 때 EASI 75 등의 아토피 피부염 치료 효과가 임상연구에서 확인된 것보다 더 크다는 것을 피부과 전문의들이 공통적으로 경험하고 있다”전했다. 

이어 “한국보다 먼저 올루미언트 처방을 시작한 유럽 등에서는 이러한 실제 임상 현장에서의 경험을 공유하기 위한 리얼 월드 연구를 활발하게 진행하고 있으며, Real Life 연구도 그 일환”이라고 소개했다.

2021년 시행된 Real-life 연구는 중증도-중증 아토피 피부염 환자 12명(여성 1명, 남성 11명)을 대상으로 진행했으며, 대상자 중 8명은 1가지 이상의 면역억제제 치료에도 충분하게 조절되지 않거나 부작용이 발생해 치료를 중단했었으며, 6명은 듀필루맙을 투여했지만 중증 결막염으로 치료를 중단했던 환자였다.  
 
연구에서는 시험 개시 1개월 및 3개월 시점의 질환 중증도 점수(EASI), 삶의 질(DLQI), 가려움 중증도와 수면 상태 평가 척도(NRS)를 평가했다.

이러한 환자들에게 초기 용량으로 올루미언트 4mg을 투약한 결과, 환자들의 EASI 점수는 기저 시점에 16.85점(중앙값 기준)에서 투약 1개월 및 3개월 시점에는 평균 10.7점(64%)과 17.81점(83.1%)씩 감소했다.

또한 치료 1개월 차부터 삶의 질 점수도 확연하게 개선됐으며, 수면 상태도 크게 개선됐다.

◇아토피 피부염에 JAK 안전성 우려 없어
JAK억제제 아토피 피부염 치료에 있어 생물학적 제제이 비해 상대적으로 빠른 효과를 장점으로 내세우고 있지만, 상대적으로 안전성에 있어서는 물음표가 남아있다.

류마티스 관절염 환자를 대상으로 진행된 대규모 관찰 연구(ORAL Surveillance)에서 생물학적 제제보다 상대적으로 심혈관 질환의 위험이 높았던 것.

그러나, 류마티스 관절염에서보 보고된 안전성의 우려를 아토피 피부염에 반영할 수는 없다는 것이 월렌버그 교수의 지적이다.

그는 “개인적으로 아토피 피부염이라는 적응증에 있어 JAK 억제제를 사용하는 것에 대해 우려가 별로 없다”고 전제했다.

이어 “지금까지 10여 개의 JAK 억제제들이 개발됐으며 그 중 토파시티닙(tofacitinib)이라는 약제가 류마티스 관절염 환자에게 전신요법으로 사용됐는데, 토파시티닙은 대부분 고령이면서 전신 면역억제제를 동시에 투약하는 류마티스 관절염 환자에서 더 높은 심혈관 문제를 발생시키는지 알아보고자 연구를 진행했고, 그 결과를 좀 더 명확히 판별해 내고자, 위험인자(risk factor)가 높은 피험자 집단을 설정해 임상 연구를 진행했다”면서 “이는 상당히 인위적인 피험자 집단을 대상으로 한 연구”라고 지적했다

실제로 “유럽 EMA에서 모든 JAK 억제제의 모든 적응증에 대해 안전성을 재평가하는 일종의 공청회를 진행했는데, 그 결과 아무런 적응증 문구에 대해서도 변경할 필요가 없다고 결정했다”면서 “다만 용법용량에 대한 권고사항과 경고 문구를 추가했는데, 이는 기존에 해당 JAK 억제제들이 승인을 받기 위해서 진행했던 연구들의 리스크 데이터들을 분석해 내렸던 결론”이라고 부연했다.
 
뿐만 아니라 “올해 초 영국의 피터 테일러 교수와 함께 JAK 억제제들에 의해 발생하는 주요 심혈관 사건(MACE), 악성 종양, 정맥혈전색전증(VTE), 심각한 감염, 그리고 사망률을 정리한 논문을 발표했는데, 이 논문에서 아토피 피부염에서 발생한 이상반응은 소수로 확인됐다”면서 “류마티스 관절염에서 보고된 부작용 위험을 아토피 피부염에도 적용하는 것이 임상적으로 중요하지 않은 것으로 결론지었다”고 밝혔다.

비록 “JAK 억제제를 사용했을 때 대상포진이 나타날 수 있어 이를 염두에 둘 필요가 있지만, 대상포진은 백신을 접종해 예방할 수 있는 질환”이라며 “적어도 심혈관계 부작용 같은 경우에는 일반적인 측면에서 봤을 때 원형 탈모증과 아토피 피부염 환자들에게 우려가 되는 정도는 아니다”라고 강조했다. 

또한 “이상 반응은 대부분 고령의 환자이거나 비만의 환자군에서 나타났고, 동시에 여러 가지 경구 제제들을 같이 복용을 하고 있는 류마티스 관절염 환자에서만 고려할 만한 요소”라고 역설했다.

◇최선의 치료 위해 교차 투약 허용해야
한 발 더 나아가 월렌버그 교수는, 아토피 피부염 치료제가 늘어난 만큼 환자들이 최선의 치료 결과를 얻을 수 있도록 선택의 폭도 넓혀야 한다고 강조했다.

치료제간 직접 비교 임상이 부족하고, 이상반응이나 치료 결과를 예측하기 어려운 상황에서 한 가지 치료제만 선택할 수 있도록 제한할 것이 아니라, 하나의 치료제에 기대만큼의 효과를 얻지 못하거나 부작용으로 치료를 이어갈 수 없다면 다른 치료제로 전환할 수 있도록 길을 열어야 한다는 지적이다

그는 “환자는 기본적으로 본인에게 가장 유용한 치료제를 처방받아야 한다”면서 “따라서 한 가지 약제를 시도를 했는데 효과가 없다면, 이를 중단하고 조금 더 치료 효과가 있기를 바라면서 다른 치료제를 시도하는 것이 너무나 자연스러운 결정”이라고 역설했다.

이어 “환자에게 최고의 치료 결과 추구한다는 맥락에서 놓고 봤을 때, 어떠한 치료제가 환자에게 효과가 없다는 것이 밝혀졌는데, 다른 치료제를 시도해 볼 기회를 주지 않고 금지하는 것은 전혀 말이 되지 않는다”면서 “한국에서 교차 투약이 어려운 점은 행정적인 편의를 위한 결정인 듯하지만 환자에게 최선을 생각하는 결정은 아닌 것으로 판단된다”고 지적했다. 

무엇보다 “의사로서 다양한 경험을 쌓고, 히포크라테스 선서에 따라 환자에게 최상의 치료 결과를 주기 위해 노력한다는 면에서, 한국의 이런 의료 정책이 잘 납득되지 않는다”면서 “유럽의 경우에는 환자별로 가장 적합한 치료제를 찾기 위해서 우리가 노력해야 된다는 것을 기반으로 하고 있으며, 이를 바탕으로 각 환자별로 최상의 치료제가 무엇인지를 찾기 위한 기본적인 원칙이나 지침을 제공하고 있다”고 강조했다.

그 중에서도 특히 “효과적이지 않은 전통적인 전신 면역 요법이나 생물학적 제제에서 JAK 억제제로 교차 투여하는 것을 지지하는 이유는 이것이 효과적이라는 충분한 임상결과(data)가 있기 때문”이라며 “또한 중등증에서 중증의 아토피 피부염 환자들에게 교차 투여가 보다 나은 치료법이라는 것에 대해 충분히 근거가 쌓여 있다”고 역설했다.

나아가 “중등증에서 중등의 아토피 피부염 환자들을 위한 다양한 좋은 치료제 옵션들이 있다”면서 “아토피 피부염에 대한 검증되지 않은 치료제에 연연하시던 환자들도, 바꿀 수 있는 다른 안전하고 효과적인 치료제들이 충분히 있으니 병원에 방문해 전문의의 진단을 통해 적절하고 바람직한 치료제를 시도해 희망을 갖고 치료를 이어가길 바란다”고 전했다.