GSK 의학부 후안 마누엘 팔라시오스 모레노 총괄

[의약뉴스]

전립선비대증 치료제 시장 최초의 5α-환원효소억제제/알파차단제 고정용량복합제 듀오다트(성분명 두타스테리드/탐스로신, GSK)가 출시 1년 만에 시장 점유율 5%를 넘어서는 등 순항하고 있다.

50대 이상 남성의 절반 이상에서 발병하는 것으로 알려져 있는 전립선비대증은 빈뇨와 야간뇨, 절박뇨, 지연뇨 등 다양한 형태로 삶의 질을 저해하는 배뇨장애를 유발하며, 방치하면 신장이나 방광에 치명적인 결과를 초래할 수 있다.

전립선비대증의 약물 치료에는 주로 알파차단제나 5α-환원효소억제제가 사용되고 있는데, 알파차단제는 전립선비대증에서 나타나는 배뇨장애 증상을 빠르게 개선하며, 5α-환원효소억제제는 근본적으로 전립선의 크기를 줄여 급성요폐 등 심각한 합병증의 위험을 낮춰준다.

이에 따라 주요 글로벌 진료지침에서는 배뇨장애를 동반한 전립선비대증 환자 중 전립선 특이항원(PSA) 수치가 높거나 전립선의 크기가 커서 합병증의 위험이 높은 중등도~중증 전립선비대증 환자에서는 알파차단제와 5α-환원효소억제제를 함께 복용하도록 권고하고 있다.

이 가운데 지난해 3월, 국내 최초의 5α-환원효소억제제/알파차단제 고정용량복합제 듀오다트가 출시됐다.

듀오다트는 주요 임상에서 5α-환원효소억제제 또는 알파차단제 단독요법과 비교해 더 나은 증상 개선 및 질병 진행 억제 효과를 입증했으며, 이러한 연구 결과를 토대로 해외에서는 이미 지난 2010년 출시돼 글로벌 전립선비대증치료제 시장 1위를 기록하고 있다.

우리나라에서는 지난 2021년 식품의약품안전처의 허가를 받았으며, 이듬해(2022년) 3월 건강보험 급여 목록 등재에 등재돼 시장에 진입했다.

국내 출시는 다소 늦었지만, 출시 첫 해 5α-환원효소억제제 시장 내 점유율 5%를 넘어서는 등 순조롭게 시장에 안착하고 있다.

이에 의약뉴스는 듀오다트 국내 출시 1주년을 맞이해 방한한 GSK 글로벌 비뇨의학과 의학부 후안 마누엘 팔라시오스 모레노 총괄을 만나 듀오다트의 임상적 가치를 조명하고 향후 계획을 들어봤다.

◇증상을 빠르게 완화하는 탐스로신, 장기간 질환 진행 조절하는 두타스테리드
전립선비대증은 연령에 따라 유병률이 증가하는 질환으로, 흔히 50대 남성 중 50%, 60대에는 60%, 70대에는 70%가 전립선비대증을 겪고 있는 것으로 알려져 있다.

우리나라에서는 급속한 고령화로 전립선비대증 환자가 가파르게 증가, 2021년에는 130만 명을 넘어섰다.

이 가운데 듀오다트의 모체가 되는 5α-환원효소억제제 아보다트(성분명 두타스테리드)는 전립선비대증을 유발하는 디하이드로테스토스테론 호르몬 생성을 줄여 질병의 진행을 억제한다.

다만, 전립선비대증 환자들의 삶의 질을 저해하는 배뇨장애 증상 개선 효과는 알파차단제보다 늦게 나타난다. 

이에 GSK는 아보다트의 장점을 살리면서 단점을 보완하기 위해 혁신 기술, 폴리캡(Poly-cap)을 적용해 탐스로신을 추가한 고정용량복합제 ‘듀오다트’를 개발했다.

모레노 총괄은 “GSK는 5α-환원효소억제제와 알파차단제, 두 성분의 병용요법이 단독요법 대비 임상적 효과가 클 것이라 생각했다”고 듀오다트 개발 취지를 밝혔다.

보다 구체적으로 “증상을 빠르게 완화시키는 성분(알파차단제)과 장기간의 질환 진행을 조절하는 성분(5α-환원효소억제제)을 같이 활용한다면 임상적 효과는 클 수밖에 없다”면서 “이렇게 선택한 두 가지 성분이 바로 두타스테리드와 탐스로신염산염”이라고 설명했다.

이어 “듀오다트는 탐스로신염산염이 빠르게 증상을 완화시키고, 두타스테리드가 질환 진행 조절에 작용함으로써 증상 완화가 꾸준하게 유지된다”며 “급성 요폐나 수술 위험성이 낮아지는 것과 같이 장기적인 합병증 위험성을 낮추는 것 역시 두타스테리드가 더해짐으로써 얻게 되는 효과로, 이 모든 효과를 하나의 캡슐로 얻을 수 있다”고 강조했다.

◇듀오다트, 대규모 임상 통해 빠른 증상 개선ㆍ질병 진행 억제 효과 입증
듀오다트는 단순히 두 가지 성분을 하나의 캡슐로 구현하는 데 그치지 않고, 대규모 임상을 통해 5α-환원효소억제제와 알파차단제의 시너지를 입증했다.

이 가운데 국내 허가는 50세 이상 전립선비대증 환자 4844명을 대상으로 진행한 CombAT(The Combination of Avodart and Tamsulosin) 임상이 근거가 됐다.

CombAT은 양성전립선비대증(BPH)으로 인한 중등도-중증의 하부요로증상이 있고 질병 진행 위험이 증가된 환자를 대상으로 4년 동안 두타스테리드(0.5mg)+탐스로신(0.4mg) 병용요법과 두타스테리드(0.5mg) 또는 탐스로신(0.4mg) 단일요법을 1일 1회 투여해 비교ㆍ평가한 다기관, 이중 맹검, 무작위, 평행군 설계 연구다. 

연구 결과, 두타스테리드+탐스로신 병용요법군은 두타스테리드 단독요법에 비해 3개월 차, 탐스로신 단독요법에 비해서는 9개월 시점부터 우수한 증상 개선 효과가 나타났으며, 목표한 4년차까지 그 효과를 유지했다. 

또한 두 가지 성분 각각의 단일요법군 대비 증상 진행 위험이 낮았고, 탐스로신 단일요법군 대비 급성요폐 및 관련 수술의 위험성도 더 감소한 것으로 확인됐다.

질병 진행의 위험이 있고 치료 경험이 없는 50세 이상 중등도 양성전립선비대증 환자 742명을 대상으로 진행한 CONDUCT 임상에서도 듀오다트의 임상적 가치가 확인됐다.

이 연구는 대기요법 이후 증상이 개선되지 않으면 탐스로신 단독요법을 시행한 그룹과 두타스테리드(0.5mg)+탐스로신(0.4mg) 고정용량복합요법을 투약한 그룹의 증상 개선 및 질병 진행 억제 효과를 2년간 평가한 다기관, 무작위, 오픈 라벨, 평행군 설계 연구다. 

연구 결과 두타스테리드+탐스로신염산염 고정용량복합요법 투여군은 대기요법 이후 탐스로신 단독요법 투여군 대비 1개월 차부터 빠른 증상 개선 수치( International Prostate Symptom Score, IPSS)를 보였으며, 2년 동안 지속적으로 우수한 증상 개선 효과를 보였다.

질병의 임상적 진행에 있어서도 대기요법(watchful waiting) 이후 탐스로신 단독요법 투여군에서는 29%가 24개월 이내에 질병이 진행된 반면, 같은 기간 두타스테리드+탐스로신염산염 고정용량복합요법 투여군은 18%에 그쳤다. 

두타스테리드+탐스로신 고정용량복합요법 투여군의 질병 진행 위험은 대기요법 이후 탐스로신 단독요법 투여군에 비해 43.1% 더 낮았다.

이와 관련 모레노 총괄은 “듀오다트 개발 당시 기대했던 효과는 임상 연구를 통해 입증됐다”면서 “듀오다트의 임상적 효과에 대해서는 임상 현장의 의료진도 체감하고, 동의해주시는 상황”이라고 밝혔다.

실제로 “듀오다트는 2010년부터 유럽을 비롯한 세계 각국에 출시돼 사용되고 있다”면서 “스페인의 경우 듀오다트로 치료받은 환자수가 30만 명이 넘고, 두 성분을 따로 복용하거나 탐스로신염산염으로 치료를 시작하던 기존의 치료법은 듀오다트가 많이 대체한 상황”이라고 내세웠다.

또한 듀오다트가 이처럼 기존 시장을 빠르게 대체한 배경으로는 “빠른 증상 개선 및 장기간 질환 진행 조절 효과가 듀오다트라는 하나의 제제로 가능하기 때문”이라며 “특히 안전성 부분에서도 시장, 의료진, 환자 모두 잘 수용해주는 상황으로 전환됐기 때문에 현재까지도 꾸준하게 사용되고 있다”고 평가했다.

뿐만 아니라 듀오다트는 두 가지 성분을 하나의 캡슐로 구현, 전립선비대증 환자의 낮은 복약순응도까지 개선했다는 것이 그의 설명이다.

실제로 듀오다트는 리얼월드(real-world) 데이터를 통해 5α-환원효소억제제와 얼파차단제 개별 병용(Free combination) 요법 대비 통계적으로 유의하게 높은 복약 순응도를 확인한 바 있다. 

2011년~2017년 독일 IQVIA 데이터베이스를 통해 하부요로증상이 있는 양성전립선비대증 환자 14만 명 이상의 데이터를 분석한 결과, 80% 이상의 복약순응도(예상되는 치료기간 동안 처방된 약물을 80% 이상 복용한 경우)를 보인 환자는 듀오다트군 63.1%, 개별 병용 요법군 57.8%로 나타났다.  

모레노 총괄은 “복약순응도는 전립선비대증 치료에 있어 굉장히 중요한 요소”라며 “환자의 대부분이 고령이고, 이미 다약제복용 문제를 가지고 있기 때문에 투여 약제를 줄이는 것은 굉장히 커다란 성과”라고 강조했다.

이어 “한국을 포함해 전세계적으로 전립선비대증 치료 분야의 복약순응도는 상당히 낮은 편이기 때문에, 복용 약제수를 줄이는 것은 매우 중요하다”고 역설했다.

◇20년 이상 데이터 축적한 듀오다트, 근거의 수준이 다르다
CombAT을 포함해 5α-환원효소억제제와 알파차단제 병용요법을 평가한 다양한 임상에서 확인된 근거들을 바탕으로 현재 유럽비뇨기과학회(European Association of Urology, EAU)와 미국비뇨기과학회(American Urological Association, AUA)는 중등도~중증의 전립선비대증 환자에서 초기부터 5α-환원효소억제제와 알파차단제 병용요법을 사용하도록 권고하고 있다.

그러나 같은 계열의 5α-환원효소억제제라도 두타스테리드는 기전이 다르고, 근거의 수준에서도 차이가 있다는 것이 모레노 총괄의 설명이다.

그는 “5α-환원효소 억제제에는 두타스테리드와 피나스테리드가 있고, 알파차단제 경우 국가에 따라 4~5개까지 선택할 수 있는데, 글로벌 가이드라인은 이런 상황을 고려해 성분을 총칭하는 방식으로 명시할 수밖에 없었을 것”이라며 “어떤 5α-환원효소 억제제와 알파차단제를 병용할지는 의료진에게 달려있고, 이론적으로는 어떤 조합이든 사용 가능하다”고 전제했다.

그러나 “듀오다트는 (전립선비대증의 원인 중 하나인) 테스토스테론이 디하이드로테스토스테론으로 전환되는데 필요한 두 가지 효소를 모두 억제를 한다는 특장점을 가지고 있다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “기전적 차이 외에 한 가지 강조하고 싶은 것은 지금까지 생성된 근거 수준 자체가 다르다는 것”이라며 “GSK는 탐스로신염산염 단독요법 혹은 대기요법과 비교했을 때 고정용량복합제가 가지고 있는 특장점, 성기능에 미치는 영향, 환자의 임상적 특성에 따른 효과의 차이 등 다양한 주제를 가지고 20년 넘게 데이터를 쌓아오고 있다”고 역설했다.

이에 “근거 중심 의학을 실천하는 의료진이라면 임상적 근거가 분명한 조합을 파악하고 있을 것”이라면서 “예를 들어, 두타스테리드와 탐스로신을 사용할 것인지 피나스테리드와 독사조신을 사용할 것인지 결정할 때 이 근거들이 하나의 잣대가 될 수 있는데, 조금만 관심을 가지고 임상 연구를 살펴보면 어떤 조합이 임상적 근거를 가지고 있는지 어렵지 않게 알 수 있다”고 자부심을 드러냈다.

◇듀오다트, 예측 모델링 기법 통해 적시에 최적의 치료법 제시
한국GSK는 최근 듀오다트 국내 출시 1주년을 기념, 의료진을 대상으로 ONEDERFUL 심포지엄을 개최하고 듀오다트와 아보다트 등 자사의 주요 전립선비대증 포트폴리오를 소개했다.

특히 성기능 장애 및 복합제 관련 연구 등 허가 임상 이후의 후속 연구 결과를 소개하면서 예측 모델링을 활용한 접근법을 제시해 이목을 끌었다.

모레노 총괄은 “GSK는 아보다트를 시작으로 듀오다트에 이르기까지 BPH 분야에서 오랫동안 신념을 가지고 매 순간 노력해왔다”면서 “현재 GSK는 고정용량복합제라는 듀오다트의 특징을 바탕으로 가장 최적의 환자군을 파악하는 것에 집중하고 있다”고 밝혔다.

이 가운데 “데이터 예측 모델링 기법을 통한 맞춤화 전략은 필요한 환자가 최적의 치료를 적시에 받을 수 있도록 돕는 접근방식으로, 매우 복잡한 분석 결과를 시각화한 결과물은 GSK가 이뤄낸 혁신”이라며 “이를 통해 의료진은 기저 특성(Baseline characteristics)에 따라 환자들이 두타스테리드와 탐스로신의 단일요법 혹은 병용요법이나 위약을 사용했을 때 4년까지의 증상 점수 변화와 급성요폐 및 수술관련 위험도가 어떻게 변하는지를 시각적으로 쉽게 판단하고 이해할 수 있다”고 소개했다.

이어 “GSK는 한국에서 듀오다트 출시 1주년을 성공적으로 기념하게 된 것에 대해 매우 고무적으로 평가하고 있다”면서 “출시까지 여러 난관이 있었지만 잘 극복했고, 한국 환자들에게 듀오다트의 임상적 혜택을 충분히 전달할 수 있는 상황을 마련하게 되어 기쁘다”고 전했다.

나아가 “한국GSK 듀오다트팀이 정말 열심히 노력하고 있고, 한국 의료진의 기대도 큰 상황이기 때문에 앞으로도 굉장히 기대된다”며 “GSK는 지금까지처럼 보다 많은 환자에게 듀오다트의 임상적 혜택을 제공할 수 있도록 최선을 다할 것”이라고 힘주어 말했다.