[ESMO 2020] 키트루다ㆍ옵디보, 위ㆍ식도암에서 진전

면역항암제 시장을 이끌고 있는 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)와 옵디보(성분명 니볼루맙, 오노ㆍBMS)가 나란히 위ㆍ식도암에서 의미있는 진전을 이뤄냈다.

유럽종양학회는 21일(현지시간) 연례학술회의(ESMO Congress 2020) 프레지덴셜 심포지엄(Presidential Symposium)에서 이들 두 면역항암제가 현재로서는 생존율이 낮은 위암과 식도암에서 효과적인 것으로 확인됐다고 발표했다.

이와 함께 키트루다와 관련해서는 KEYNOTE 590 글로벌 3상, 옵디보와 관련해서는 Checkmate 649 글로벌 3상과 우리나라를 비롯한 아시아 국가에서 진행한  ATTRACTION-4 2/3상 결과를 공개했다.

세가지 임상은 위, 식도, 위식도접합부위암 1차 치료 환경에서 항암화학요법과 면억항암제 병용요법을 항암화학요법 단독요법과 비교했다.

이 가운데 KEYNOTE 590과 Checkmate 649에서는 전체생존기간(Overall Sruvival, OS)을 개선했으며, ATTRACTION-4는 비록 전체생존기간은 통계저인 차이를 확보하지 못했지만, 무진행생존(Progresstion Free Survivlal, PFS)를 크게 개선했다.

이와 관련, 유럽종양학회는 아직 서양에서 조기 치료에 대한 적응증이 없는 상황에서 이러한 연구결과들이 큰 변화를 가져올 것이라고 전망했다.

다만, 이전의 다른 연구들과 마찬가지로, 면역항암제로 보다 이득을 얻을 수 있는 환자군을 선별하기 위한 추가 연구가 필요하다는 것이 연구자들의 공통된 의견이다.

이외에도 옵디보는 Checkmate 577 연구를 통해 선행항암화학요법 후 완전절제술을 받은 환자에서 보조요법으로서 효과를 입증, 또 다른 길을 열었다.

◇KEYNOTE-590, PD-L1 CPS 무관한 OSㆍPFSㆍORR 개선 
세가지 연구는 모집단이 서로 달랐는데, KEYNOTE-590은 국소 진행성 절제불가능 또는 전이성 선암 또는 식도 편평상피세포암(ESCC) 또는 시워트 1형(Siewert type 1) 위식도접합부위 선암(EGJ) 환자 749명을 대상으로 키트루다+항암화학요법과 위약+항암화학요법을 비교한 다국가 이중맹검 무작위 대조 3상 임상이다.

환자들은 최대 2년간 키트루다+항암화학요법을 시행했으며, 교차투약은 허용하지 않았다.

연구의 1차 평가변수는 식도편평상피세포암 PD-L1 양성(Combined Positive Score, CPS 10 이상)인 전체생존율 및 식도편평상피세포암 환자. PD-L1 양성인 환자, 전체 환자군에서의 전체생존율과 무진행생존율이었다.

2차 평가변수에는 전체 환자군에서 객관적반응률(Object Response Rate, ORR)이었으며, 전체생존율 중간 보고 및 무진행생존율 최종 보고를 위해 지난 2월 2일까지의 데이터를 수집했다.

중앙 추적관찰기간은 10.8개월이었으며, 1차 평가변수 중 식도편평상피세포암 PD-L1 양성환자에서 키트루다군의 전체생존기간 중앙값이 13.9개월, 위약군은 8.8개월로 키트루다군의 사망 위험이 43% 낮았다(HR=0.57, p<0.0001).

또한 식도편평상피세포암환자에서 키트루다군의 전체생존기간 중앙값은 12.6개월, 위약군은 9.8개월로 키트루다군의 사망위험이 28% 낮았다(HR=0.72, p=0.0006), 

이외에 PD-L1 양성에서는 키트루다군의 전체생존기간 중앙값이 13.5개월, 위약군이 9.4개월로 키트루다군의 사망위험이 38% 낮았고(HR=0.62, p<0.0001), 모든 환자에서는 키트루다군이 12.4개월, 위약군이 9.8개월로 역시 키트루다군의 사망위험이 27% 적어서(HR=0.73, p<0.0001) 모든 그룹에서 키트루다군의 통계적 우월성이 확인됐다.

무진행생존기간 역시 식도편평상피암 환자들에서 키트루다군의 중앙값이 6.3개월, 위약군이 5.8개월로 키트루다군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 35% 낮았다(HR=0.65, p<0.0001).

PD-L1 양성환자에서는 키트루다군의 무진행생존기간 중앙값이 7.5개월, 위약군이 5.5개월로 키트루다군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 49% 낮았고(HR=0.51, p<0.0001), 전체 환자군에서는 6.3개월과 5.8개월로 역시 키트구다군의 위험이 35% 적어서(HR=0.65, p<0.0001) 통계적 우월성이 확인됐다.

객관적반응률은 모든 환자 중 키트루다군에서 45.0%로 위약군의 29.3%보다 높았고, 반응지속기간 중앙값(median Duration Of Response, mDOR)은 8.3개월과 6.0개월로 집계됐다.

약물과 관련한 3~5등급 이상반응 발현율은 각각 72%와 68%로 집계됐으며, 이로 인한 치료 중단은 19%와 12%로 나타났다.

이와 관련 연구진은 키트루다+항암화학요법이 이전 치료경험이 없는 진행성 식도암 및 위식도접합부위암 환자에서 전체생존율과 무진행생존율, 반응률 등에서 우수한 효과를 보였으며, 안전성 프로파일 역시 관리 가능한 수준이었다고 평가했다.

이어 이 연구결과가 이러한 환자들의 1차 치료에 새로운 표준이라는 것을 입증한다고 의미를 부여했다.

◇Checkmate-649, HER-2 음성 위암/위식도접합부위암/식도선암 OSㆍPFS 개선
Checkmate-649는 진행성 위암과 위식도접합부위암, 식도선암 환자를 1차 치료에서 옵디보와 항암화학요법 병용요법을 항암화학요법 단독요법과 비교한 최대 규모의 무작위 배정 글로벌 3상 임상으로 HER-2 음성인 환자들만 대상으로 했다.

HER-2 음성인 진행성, 또는 전이성 위암, 위식도접합부위암, 식도선암 환자들은 1차 항암화학요법의 예후가 좋지 않아서 전체생존기간 중앙값이 1년 미만이라는 것이 이러한 연구 설계의 배경이다.

연구에는 PD-L1 발현율과는 무관하게 이전 치료경험이 없는 절제불가능한 진행성 또는 전이성 위암, 위식도접합부위암, 식도선암 환자들이 등록했으며, HER-2 양성인 환자는 제외됐다.

환자들은 항암화학요법(젤록스+FOLFOX)에 옵디보를 추가한 그룹과 옵디보+여보이(성분명 이필리무맙, BMS) 병용요법군, 항암화학요법군 등 3개 그룹으로 배정했다.

이번 학술대회를 통해 공개된 옵디보+항암화학요법과 항암화학요법간 비교의 1차 평가변수는 PD-L1 발현율(CPS) 5% 이상인 환자에서 전체생존율과 무진행생존율이었다.

총 1581명의 환자들이 옵디보+항암화학요법군과 항암화학요법군으로 배정됐는데, 이 가운데 955명이 PD-L1 발현율 5% 이상이었다.

최소 추적관찰기간 12개월 시점에서 옵디보+항암화학요법군은 항암화학요법군보다 지속적으로 의미있는 전체생존율 및 무진행생존율 개선으로 보였다.(OS HR=0.71 p<0.0001, PFS HR=0.68 p<0.0001)

구체적으로 옵디보+항암화학요법군의 전체생존기간 중앙값은 14.4개월, 항암화학요법군은 11.1개월로, 옵디보+항암화학요법군의 사망위험이 29% 적었고, 무진행생존기간 중앙값도 7.7개월과 6.1개월로 옵디보+항암화학요법군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 32% 낮았다.

그러나 독일 크랭켄하우스 노스웨스트 대학 살라에 딘 알바트란 교수는 “PD-L1 5% 미만인 환자에서 나타나는 효과는 아직 의문”이라고 평가했다.

하지만 초록에 따르면, PD-L1 발현율이 1% 이상인 환자나 모든 환자군에서도 전체생존율의 의미있는 이득이 관찰됐다.

PD-L1 발현율 1% 이상인 환자에서 옵디보+항암화학요법의 전체생존기간 중앙값은 14.0개월, 항암화학요법군은 11.3개월로 옵디보+항암화학요법군의 사망위험이 23% 낮았다(HR=0.77, p=0.0001).

또한 전체 환자군에서의 전체생존기간 중앙값은 옵디보+항암화학요법군이 13.8개월, 항암화학요법군이 11.6개월로 옵디보+항암화학요법군의 사망위험이 20% 적었다(HR=0.80, p=0.0002).

이에 대해 연구진은 “옵디보는 이전 치료경험이 없는 진행성 위암, 위식도접합부위암, 식도선암 환자에서 항암화학요법과의 조합으로 항암화학요법보다 우수한 전체생존율과 무진행생존율 입증한 최초의 PD-1 억제제”라며 “옵디보+항암화학요법은 이러한 환자들에서 잠재적인 1차 표준 치료 옵션”이라고 의미를 부여했다.

◇ATTRACTION-4, 아시아 위암/위식도접합부위암 환자에서 무진행생존율 향상
우리나라와 일본의 연구진이 함께 진행한 ATTRACTION-4 2/3상 임상에서도 의미있는 결과가 확인됐다.

아시아인만을 대상으로 진행한 이 연구에서는 이전의 연구들과는 달리 PD-L1 발현율을 따지지 않고 HER-2 음성 진행성 또는 재발 위암, 위식도접합부위암 환자 724명을 대상으로 1차 치료에서 옵디보+항압화학요법(S-1 + 옥살리플라틴 또는 카페시타빈 + 옥살리플라틴)과 위약+항암화학요법을 1대 1로 무작위 배정, 1차 복합평가변수로 무진행생존율과 전체생존율을 분석했다.

첫 번째 무진행생존율 보고 시점의 중앙 추적 관찰 기간은 11.6개월로 옵디보군의 무진행생존기간 중앙값이 10.5개월, 위약군은 8.3개월로 옵디보군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 32% 감소(HR=0.68, p<0.0007), 의미있는 개선을 이뤄 1차 평가변수를 충족했다.

다만, 전체생존율은 첫 번째 보고 시점인 중앙 추적 관잘 기간 26.6개월에서 통계적으로 의미있는 차이를 확인하지 못했다.(옵디보군 중앙값 17.5개월 vs 위약군 17.2개월, HR=0.90 p<0.257)

이와 관련, 알바트란 교수는 “아마도 (PD-L1 발현 여부와 무관하게) 모든 사람들이 치료를 받았거나, 아시아인들이 서양인보다 후속치를 더 많이 받기 때문일 것”이라고 분석했다.

이외에 이 연구에서 객관적반응률은 옵디보군이 57.5%로 위약군의 49.2%보다 높았고, 치료와 관련한 3~5등급 이상반응 발현율은 옵디보군이 57.9%, 위약군이 49.2%로 집계됐다.

이에 대해 연구진은 “옵디보와 항암화학요법 병용요법은 전체생존율을 의미있게 개선하지 못했지만, 무진행생존율과 반응률을 임상적으로 의미있게 개선했으며 인전성 프로파일도 관리 가능한 수준이어서 진행성 또는 재발 위암/위식도접합부위암의 새로운 1차 치료옵션으로 고려할 수 있다”고 평가했다.

알바트란 교수는 3가지 연구의 결과를 총평하며 “이러한 실험의 결과는 종양학자들에게 새로운 치료 선택권을 제공한다”면서 “1차 치료에서 우리의 표준요법은 분명한 변화가 있으며, PD-L1 발현이 높은 환자는 면역항암제와 항암화학요법의 대상이 된다”고 언급했다.

다만 “이러한 치료(PD-L1 CPS 그룹 및 MSI 등)에 이득이 있는 하위그룹에 대해서는 더 많은 데이터가 필요하다”고 한계를 분명히 했다. 

◇CheckMate 577, 선행항암화학요법 후 옵디보 보조요법 효과입증
한편, 절제불가능한 환자들을 대상으로 했던 3가지 연구들과 달리 Checkmate 577은 완전절제술을 받은 환자에서 보조요법으로서 효과를 입증했다.

대상은 선행항암화학요법 후 완전절제술을 받은 식도암. 위식도접합부위암 환자들로, 이들은 여전히 재발의 위험이 높지만 아직까직 입증된 보조요법은 없었다는 것이 연구의 배경이다.

이에 Chekmate 577에서는 선행항암화학요법 후 완전절제술(R0)을 받았지만 병리적으로 잔존질병이 있는 2, 3기 식도암, 위식도접합부위암 환자 794명을 옵디보 240mg 2주 1회 16주간 투약한 후 4주마다 옵디보 480mg 투약군과 위약군 2:1로 배정했다.

최대 치료 기간은 1년으로, 1차 평가변수는 무질병생존율(Disease Free Survival, DFS)였으며, 사전 정의된 첫 번째 중간 분석에서 옵디보군의 무질병생존기간 중앙값이 22.4개월로 위약군의 11.0개월보다 두 배 이상 길었다(HR=0.69, p=0.0003)

치료와 관련한 이상반응은 대부분 1~2등급이었고, 심각한 이상반응은 옵디보군이 8%, 위약군이 3%에서 나타났으며, 이상반응으로 인해 치료를 중단한 환자는 옵디보군이 9%, 위약군이 3%였다.

이와 관련, 미국 베일러대학병원 새먼스 암센터 로난 켈리 교수는 “옵디보 보조요법은 선행화학요법을 받은 식도, 위식도접합부위암 환자들에게 통계적, 임상적으로 의미 있는 개선을 보여준 첫 번재 치료법으로, 안전성 프로파일도 좋았다”면서 “이 결과는 이렇나 환자들에 대한 수년 내 첫 진보이며, 새로운 치료의 표준으로 확립될 잠재력이 있다”고 평가했다.