[의약뉴스]

 

중등도-중증 아토피 피부염 치료제 시장에 다양한 신약들이 줄지어 등장, 선택의 폭을 넓히고 있는 가운데 최근 또 하나의 원군이 등장했다.

지난 1월 8일, 한국릴리(대표: 존 비클)가 인터루킨(Interleukin, IL)-13을 선택적으로 차단하는 기전의 새로운 생물학적 치료제 엡글리스(성분명 레브리키주맙)을 출시한 것.

최근 JAK 억제제를 중심으로 라인업을 확장하던 중등도-중증 아토피 피부염 치료제 시장에서 엡글리스의 출시로 생물학적 제제에서도 선택지가 넓어졌다.

IL-13만 선택적으로 차단하기 때문에 기존의 치료제들과 비교해 상대적으로 안전성에 장점이 있고, 투약 간격도 유지요법 기준 4주로 길어 편의성도 뛰어나다는 것이 사측의 설명이다.

이 가운데 최근 Dermatology and Therapy에는 엡글리스의 효과가 기존의 생물학적 제제 중 듀피젠트(성분명 두필루맙, 사노피)와 유사하며, 린버크(성분명 유파다시티닙, 애브비)를 제외한 JAK 억제제와도 비슷할 뿐 아니라, 또 다른 생물학적제제 아트랄자(성분명 트랄로키누맙, 레오파마)보다 뛰어나다는 메타 분석 결과가 게재돼 눈길을 끌고 있다.

이와 관련, 의약뉴스는 엡글리스의 주요 임상 데이터와 실제 처방 경험을 공유하고자 내한한 일본의과대학 치바 호쿠토 병원 테페이 하기노 교수를 만나 중등도-중증 아토피 피부염에서 엡글리스의 임상적 가치를 조명했다.

엡글리스는 지난해(2024년) 1월, 아시아 최초로 일본에서 허가를 획득해 5월 출시됐다.

 

◇완치 어려운 아토피 피부염, 다양한 신약으로 삶의 질 향상
아토피 피부염은 면역 체계의 이상으로 발생하는 만성적인 전신 면역 질환으로, 평생에 걸쳐 악화와 호전을 반복하며 환자의 삶을 파괴한다.

치료제도 제한적이어서 국소 스테로이드제제(TCS)나 국소 면역조절제(TCI)로 조절이 되지 않는 중등도-중증 아토피 피부염 환자는 부작용을 감내하며 전신 스테로이드제제나 면역조절제를 투약해야 했다.

이처럼 미충족 수요가 컸던 아토피 피부염에서 지난 2018년, 아토피 피부염 최초의 표적 생물학적제제 듀피젠트가 등장하면서 획기적인 변화가 시작됐다. 장기간 안전하면서도 강력하게 아토피 피부염을 조절할 수 있는 시대가 도래한 것.

듀피젠트가 중등도-중증 아토피 피부염 치료의 패러다임에 변화를 이끈 가운데, 린버크와 시빈코(성분명 아브로시티닙, 화이자), 올루미언트(성분명 바리시티닙, 릴리) 등 야누스 키나아제(JAnus Kinase, JAK) 억제제들이 등장, 경구제로서 선택의 폭을 넓혔다.

여기에 더해 최근에는 IL-4와 13을 동시에 차단하는 듀피젠트와 달리 IL-13만을 억제해 안전성 개선을 도모하고, 투약 간격을 늘린 아트랄자와 엡글리스가 가세 중등도-중증 아토피 피부염 치료제의 선택지가 한층 풍부해졌다.

악화와 호전을 반복하고, 다양한 합병증을 유발하는 중등도-중증 아토피 피부염에서 가용한 선택지가 늘어난 만큼, 환자들의 삶의 질도 크게 개선되고 있다.

하기노 교수는 “2018년 처음으로 생물학적 제제가 등장하면서 아토피 피부염 치료 예후와 환자들의 삶의 질이 현저하게 향상됐다”면서 “현재 아토피 피부염 치료에 사용되고 있는 생물학적 제제로는 두필루맙과 트랄로키누맙, 레브리키주맙이 있으며, JAK 억제제로는 아브로시티닙, 유파다시티닙, 바리시티닙 등이 있다”고 소개했다. 

이어 “이러한 치료제들의 도입으로 피부 상태가 개선될 뿐만 아니라 가려움증이 감소하고, 나아가 수면의 질도 향상되고 있다”면서 “전반적으로 다양한 치료제의 등장이 환자들의 삶의 질을 크게 개선하는 중요한 역할을 하고 있다”고 평가했다.

다만, 다른 피부과 질환과 비교하면 아토피 피부염에서는 여전히 미충족 수요가 적지 않다는 것이 하기노 교수의 지적이다.

그는 “다른 질환과 비교했을 때 아토피피부염은 완치가 어려운 질환”이라며 “생물학적 제제와 JAK 억제제를 통해 가려움과 피부 상태가 크게 개선되며 환자의 삶의 질이 향상됐다고 할 수 있지만, 아직 완전한 개선이나 효과를 보기는 어렵다”고 지적했다. 

뿐만 아니라 “환자에 따라 적합한 치료제가 없는 경우도 있어서, 신약의 개발과 동시에 환자에게 적합한 치료제를 찾아가는 여정이 중요하다”고 강조했다.

이 가운데 “엡글리스는 환자들의 미충족 수요를 충족시켜 주는 치료제라고 생각한다”면서 “예를 들어, 약을 2년 동안 사용한 환자에서 가려움이 약 55% 정도 개선됐다는 결과가 보고됐으며, 피부 상태가 완전히 좋아지는 EASI(Eczema Area and Severity Index) 100의 비율도 약 41%였다”고 의미를 부여했다.

◇약제 선택에는 한계, 부작용이 적은 치료제가 우선
이처럼 치료옵션은 지속적으로 늘어나고 있지만, 아직까지 개별 환자에게 맞는 최적의 치료제를 찾는 과정은 쉽지 않다

각 약제의 장단점은 잘 알려져 있으나, 현재로서는 약제에 대한 바이오마커가 없어 어떤 환자들이 어떤 약제에 잘 반응하는지 알 수가 없기 때문.

결국 각 약제의 실제 효과는 써봐야만 알 수 있다는 의미로, 이에 국내외 학회에서는 약제의 우선순위를 두지 않고 주사제인 생물학적 제제와 경구제(JAK 억제제)로 계열만 구분해 소개하면서 계열 구분 없이 자유로운 교체 투약의 중요성을 강조하고 있다.

하기노 교수는 “일본에서도 한국과 마찬가지로 생물학적 제제와 JAK 억제제 중 무엇을 사용할 것인지에 대해 명확히 규정하지 않다”면서 “생물학적 제제 중에서도 엡글리스를 사용할 것인지, 두필루맙을 사용할 것인지 등 치료제 간 처방 기준 차이를 명확히 구분하지 않고 있으며, JAK 억제제 또한 치료제 간의 차이를 명확하게 구분하지 않고 있다”고 소개했다.

효과의 측면에서 약제간의 차이가 뚜렷하지 않은 만큼, 일본에서는 안전성을 우선적으로 고려, 생물학적 제제를 더 선호하고 있다는 전언이다.

그는 “약제를 선택하는 기준은 향후 추가될 수 있겠지만, 현재로서는 가이드라인만으로 환자에게 맞춤형 치료를 선택하는 데 한계가 있다”면서 “그렇기 때문에 최대한 많은 환자에게 효과적인 치료제가 유용하다”고 전제했다.

이어 “이를 위해서는 우선 부작용이 적어야 하며, 또한 치료제의 장기 치료 효과와 치료 접근성이 좋아야 한다”면서 “이러한 점을 종합적으로 고려하면, 결국 생물학적 제제 쪽으로 수요가 늘어날 것”이라고 전망했다.

다만, “JAK 억제제가 효과적인 것은 분명하다”면서도 “그러나 일본에서 생물학적 제제가 더 많이 사용되는 이유는 부작용 측면에서 차이가 있기 때문”이라고 강조했다.

구체적으로 “JAK 억제제는 대상포진, 여드름, 드물게 피부 건선 등의 부작용이 발생할 수 있으며, 부작용으로 인해 투여를 중단할 경우 효과가 감소할 수 있다”면서 “또한 장기간 복용 시 효과가 감소한다는 데이터도 존재한다”고 지적했다.

반면 “생물학적 제제인 엡글리스는 약물을 일시적으로 중단하더라도 일정 기간 동안 약효가 유지되는 경향이 있으며, 또한 의료 비용 측면에서도 우수한 편”이라면서 “일본에서는 의료 비용, 약제의 효과, 안전성 등이 매우 중요한 요소로 작용하고 있으며, 이러한 이유로 엡글리스가 아토피 피부염 치료에서 유망한 선택지로 평가받고 있고, 개인적으로도 앞으로 생물학적 제제 중에서도 주류가 될 것이라 예상하고 있다”고 전했다.

 

 

◇아토피 피부염, IL-13만 차단해도 충분한 효과 얻을 수 있어
IL-4와 IL-13은 아토피 피부염을 유발하는 주요 사이토카인으로 알려져 있으며, 엡글리스는 이 가운데 IL-13을 선택적으로 차단한다.

IL-13만을 차단하기 때문에 IL-4와 13을 모두 차단하는 듀피젠트에 비해 효능면에서 부족할 것이란 평가가 있었지만, 최근 Dermatology and Therapy에 게재된 메타분석에서는 효능의 측면에서 두 약제간 차이가 없는 것으로 보고됐다.

하기노 교수는 “기존 연구에서 아토피피부염 환자의 병변부를 분석한 결과, IL-13만을 타깃으로 해도 충분한 치료 효과를 얻을 수 있다는 의견이 제시된 바 있다”면서 “실제 엡글리스는 임상 시험에서 통계적으로 유의한 효과를 확인했다”고 강조했다. 

실제로 엡글리스는 허가임상인 ADvocate-1, ADvocate-2를 통해 중등도-중증 아토피 피부염 환자에서 안전성과 유효성을 확인했다.

총 1062명의 환자를 대상으로 진행한 이 연구에서 엡글리스군은 16주차에 1차 평가 변수인 IGA(Investigator Global Assessment) 0 또는 1에 도달한 환자의 비율이 각각 43.1%, 33.2%로 위약군(12.7%, 10.8%)보다 더 높았다(p<0.001).

16주차 기준 엡글리스군의 EASI  75는 각각 58.8%, 52.1%(위약군 16.2%, 18.1%), EASI 90은 각각 38.3%, 30.7%(위약군 9%, 9.5%)로 위약군을 크게 상회했다(p<0.001).

또한 1년 간의 유지요법 후(52 주차) 엡글리스군의 EASI 75 도달률은 81.7%(위약군 66.4%, p<0.05), EASI 90 도달률은 66.4%(위약군 41.9%, p<0.01)까지 증가, 장기 치료에서도 유의미한 증상 개선 효과를 확인했다.

ADvocate-1 및 ADvocate-2 연구에서 엡글리스 투여 후 가장 흔하게 보고된 이상반응은 결막염(6.9%), 주사 부위 반응(2.6%), 알레르기 결막염(1.8%), 안구 건조(1.4%) 등으로, 대부분 이상반응은 경증 또는 중등증이었으며, 치료 중단으로 이어지지 않았다. 

오히려 엡글리스가 IL-13만 차단하기 때문에, 안전성에서는 더 이점이 있을 수 있다는 것이 하기노 교수의 설명이다.

그는 “두필루맙 치료 시 발생할 수 있는 결막염은 IL-4와 IL-13을 동시에 억제하는 기전에 의한 것이라는 가설이 있다”면서 “결과적으로 엡글리스는 IL-13만을 타깃하지만 임상적 유효성 및 안전성 프로파일을 확인한 만큼, 미충족 수요가 큰 중등도-중증 아토피피부염 환자에게 좋은 치료 대안”이라고 평가했다.

이어 “엡글리스와 두필루맙을 직접 비교(Head to Head)한 논문이 없어 명확한 차이를 이야기 할 수는 없지만, 개인적인 임상 경험에 따르면 엡글리스는 장기간 사용할수록 효과와 달성률이 향상되는 경향이 있다”면서 “2~3년간 진행된 임상 데이터에서도 EASI 100과 IGA 0 또는 1 도달률이 높게 나타났다”고 강조했다.

편의성에 있어서도 유지요법 기준 투약 간격이 4주로 길어 장점이 있다는 설명이다.

하기노 교수는 “엡글리스가 일본에서 출시된 지 약 6개월이 지났기 때문에 아직 장기적인 데이터를 말하기는 어렵고, 지속적인 경과 관찰이 필요하다”면서도 “엡글리스는 3상 임상을 통해 임상적 유효성과 안전성을 확인했으며, 투여 간격이 상대적으로 길어 환자들에게 투약 편의성을 제공하고 있다”고 소개했다.

구체적으로 “기존의 두필루맙은 치료 16주 이후 유지 요법 기간에도 2주에 1회 간격으로 주사를 맞아야 했지만, 엡글리스는 4주에 1회만 주사를 맞으면 된다”면서 “또한 엡글리스 투여 시 얼굴이나 두경부의 홍조 발생률이 상대적으로 적은 것도 장점”이라고 설명했다. 

이어 “두필루맙도 우수한 약제이지만 더 효과적이거나 안전성 측면에서 더 우수한 약물이 개발되면 좋겠다는 바람이 있었는데, 엡글리스기 기존의 미충족 수요를 해소할 수 있는 또 하나의 좋은 치료 옵션이라 생각한다”고 평가했다.

 

 

◇엡글리스, 듀피젠트 치료 환자에서도 효과적
일반적으로 한 가지 계열의 약제에 잘 반응하지 않아 치료제를 바꾸는 경우 동일 계열보다는 새로운 계열의 치료제를 권고한다.

그러나 아토피 피부염에서는 동일 계열의 다른 성분, 즉 생물학적 제제 내에서 혹은 JAK 억제제 내에서 다른 성분의 치료제로 전환하는 경우에도 차이를 두지 않고 있다.

동일 계열 내에서 다른 치료제로 전환하더라도 효과를 기대할 수 있다는 의미로, 실제 엡글리스의 ADapt 3b상 임상에서는 듀피젠트 치료를 중단한 환자 중 상당수가 엡글리스로 전환한 후 증상이 개선된 것으로 보고됐다.

이 연구에서 이전에 듀피젠트 치료를 경험한 환자 중 엡글리스 치료 후 EASI 75를 달성한 환자 비율은 16주차 기준 57%, 24주차 기준 60%에 달했다. 

또한 듀피젠트에 불충분한 반응을 보였던 환자군에서도 46%가 엡글리스 투여 후 16주차에 EASI 75를 달성했다.

듀피젠트 치료 중단 후 엡글리스 치료를 시작한 환자 중 가려움증 점수가 기저치 대비 4점 이상 개선된 비율은 16주차 기준 53%, 24주차 기준 62%로 보고됐다.

안전성 측면에서도, 엡글리스 치료 중 이상반응으로 인해 치료를 중단한 환자 비율은 6%를 하회했다. 

특히 눈 관련 이상반응, 안면 피부염, 염증성 관절염으로 두필루맙 치료를 중단했던 환자 10명 중 엡글리스 치료 시 유사한 증상을 보고한 환자는 없었다.

하기노 교수는 “아토피 피부염 치료에서 주사제를 경험한 환자라면 두필루맙으로 치료한 후 엡글리스로 전환하는 것이 대부분일 것”이라며 “현재 제가 근무하는 병원에서도 두필루맙에서 엡글리스로 전환 시 효과를 보이는 환자 사례가 대다수를 차지하고 있다”고 전했다. 

그 이유로 “주사제를 이미 경험한 환자가 경구용 약제를 선택하는 경우는 많지 않다”면서 “환자에게 중요한 것은 부작용 없이 치료 상태를 유지하는 것으로, 기저 질환 등 환자의 상태를 고려해 적합한 치료제로 교체하는 것이 적절하다”고 설명했다.

다만 “같은 계열로 전환할 경우, 많은 분들이 동일한 약제로 생각하는 경향이 있다”면서도 “그러나 같은 생물학적 제제 계열이라 하더라도 각 치료제들은 기전을 비롯해 임상적 유효성과 안전성 프로파일도 서로 다르다”고 강조했다. 

실례로 “엡글리스는 ADapt 연구를 통해 기존 생물학적 제제를 경험한 환자를 대상으로 피부 증상 개선, 가려움증 감소, 치료가 어려운 얼굴 및 손 피부염에서 의미 있는 개선을 확인했다”면서 “이러한 점들을 환자분들께 상세히 안내하고 있으며, 그에 따라 엡글리스 치료에 긍정적인 반응을 보이는 환자분들이 많아지고 있다”고 부연했다.

◇치료제 찾아가는 과정이 필요한 아토피 피부염, 교체 투여 급여가 합리적
한편, 현재 국내에서는 중등도-중증 아토피 피부염 치료제를 바꿀 때 건강보험이 적용되지 않아 논란이 지속되고 있다.

무엇보다 아토피 피부염은 바이오마커가 존재하지 않하 개별 환자에 맞는 치료제를 찾기 위해서는 시행착오가 불가피한 만큼, 처음 선택한 치료제에만 건강보험을 적용하는 것은 문제가 있다는 지적이다.

하기노 교수는 “아직 비교 연구는 없지만, 경험적으로 기존에 생물학적 제제 또는 JAK 억제제로 치료받은 경험이 없는 환자에게 첫 치료제로 엡글리스를 사용했을 때 가장 효과적이라 생각한다”고 전제했다.

그러나 “아무리 좋은 치료제라도 어떤 환자들에게는 효과가 나타나지 않는 경우가 있고, 기존 치료제에 효과가 없었던 환자들도 교체 투여를 통해 효과를 볼 수 있는 가능성이 있다”면서 “따라서 최소한 16주간의 평가 기간 이후에도 치료 효과가 예상을 밑도는 환자들이 다른 치료 옵션을 시도해 볼 수 있도록 기회를 보장해야 한다”고 강조했다. 

무엇보다 그는 “중증 아토피피부염 환자들은 장기적인 치료가 필요하며, 환자에게 적합한 치료제를 찾기 위한 과정이 필요한 만큼, 처음 치료제로 생물학적 제제 또는 JAK 억제제를 선택한 이후 여러 이유로 치료를 지속하기 어려울 경우 다른 생물학적 제제 또는 JAK 억제제로 교체 투여할 수 있도록 급여를 지원해주는 것이 합리적”이라고 역설했다.

이어 “일본의 경우 보험 급여 내에서 아토피피부염 약제 간 교체 투여가 비교적 자유롭고 간단하게 이루어진다”면서 “특히 ADapt 연구는 생물학적 제제간 교체 투여의 필요성을 뒷받침하는 만큼 한국에서도 유연한 변화가 이뤄지길 바란다”고 전했다.

◇환자들에게 좋은 치료제가 있다는 사실을 알리고, 의료진도 적극적으로 사용해야
중등도-중증 아토피 피부염에 안전하면서도 강력한 치료제들이 줄지어 등장하고 있지만, 여전히 많은 환자들이 치료의 사각지대에서 방랑하고 있다.

구슬이 서 말이라도 꿰어야 보배라는 속담처럼, 의사들이 환자에게 적극적으로 좋은 치료제를 알리고 적극적으로 사용해야 한다는 것이 하기노 교수의 당부다.

그는 “최근 들어 중증 아토피 피부염 치료제가 크게 발전하고 있다”면서 “제가 피부과 진료를 시작했을 때 아토피 피부염은 완치가 불가능한 질병으로 여겨졌었지만, 엡글리스와 같은 효과적인 치료제가 등장하면서 큰 개선을 보이는 환자분들이 많이 늘어나고 있으며, 앞으로도 지속적으로 우수한 신약들이 등장하고 치료 환경 역시 계속해서 발전할 것”이라고 강조했다.

그러나 “좋은 약물이 있음에도 불구하고 여전히 이를 모르는 환자들이 많고, 환자들은 신약에 대해 알고 있지만, 오히려 의료진이 새로운 약을 사용하고 싶어 하지 않는 경우도 있다”면서 “이러한 간극을 해소하는 것이 매우 중요하다”고 지적했다.

이에 “환자들에게 좋은 치료제가 있다는 사실을 알리고, 의료진들도 새로운 치료제를 적극적으로 사용할 수 있도록 적극적인 홍보가 필요하다”고 당부했다.