[의약뉴스]

항암 치료 전략이 기하급수적으로 늘어나고 있다.

기존 항암제의 한계를 극복한 새로운 치료제들이 줄을 잇고 있는 가운데, 기존 치료제들은 말기암을 넘어 조기암으로 전진, 수술이나 방사선 치료의 성적을 끌어올리고 있다.

여기에 더해 분자유전학의 발전으로 암 환자 개개인의 특성을 보다 더 잘 이해할 수 있게 되면서 치료 전략은 더욱 세분화되고 있다.

이에 따라 환자의 특성을 규명하고 가용한 최적의 치료 옵션을 제공하기 위해 ‘다학제 진료’의 중요성이 더욱 부각되고 있다.

최적의 치료 전략을 세우고 이를 실행하면서, 그에 따른 부작용과 동반 질환을 관리해 최선의 치료 결과를 제공할 수 있도록 다양한 분야의 전문가들이 머리를 맞대야 하는 시대가 된 것.

상대적으로 치료제 발전이 더뎠던 위암 분야에서도 최근 면역항암제를 중심으로 고무적인 연구 결과들이 연이어 발표되면서 치료 옵션이 가파르게 증가하고 있다.

실례로 지난해에는 트라스투주맙 이후 진전이 없었던 HER2 양성 위암에서 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)가 이전의 치료 성적을 뛰어넘는 연구 결과를 발표, 전이성 위암 치료 전략에 또 하나의 길을 개적했다.

HER2 양성이면서 PD-L1 발현율(CPS) 1% 이상인 환자에게 더 나은 예후를 기대할 수 있는 치료법이 등장한 것으로, 그만큼 위암분야에서도 다학제 진료의 중요성이 더욱 커졌다.

이에 의약뉴스는 우리나라에서 가장 많은 위암 치료 경험을 보유하고 있으며, 다학제 진료를 선도하고 있는 서울아산병원 위암 다학제 진료팀 류민희ㆍ김형돈 교수(이상 종양내과)와 박영수 교수(병리과)를 만나 최근 변화하고 있는 위암 치료 전략과 다학제 진료의 중요성을 조명했다.

종양내과 류민희 교수

- 2022 ~ 현재 서울아산병원 임상연구심의위원회 위원장
- 2020 ~ 현재 울산의대 서울아산병원 종양내과 과장
- 2015 ~ 현재 울산의대 서울아산병원 종양내과 교수

병리과 박영수 교수

- 2009 ~ 현재 울산의대 서울아산병원 병리과 조교수, 부교수, 교수
- 2009 ~ 2009 서울아산병원 병리과 촉탁의
 

종양내과 김형돈 교수

- 2022 ~ 현재 서울아산병원 종양내과 조교수
- 2021 ~ 2022 서울아산병원 종양내과 임상전임강사
- 2020 ~ 2021 서울아산병원 종양내과 전임의
 

PART1. 키트루다, HER2 양성과 음성 모두에서 치료 기회 확대

위암은 최근 내시경의 발달과 국가검진사업으로 조기에 발견되는 환자들이 늘어 생존율이 80% 선에 근접하고 있다.

특히 국한 병기에 발견되는 환자들은 5년 생존율이 97.5%에 이르고 있어, 비교적 예후가 좋은 암종으로 여겨지고 있다.

그러나 실상은 다르다. 위암은 국내 암 발생률 4위이자 암 사망원인 5위로, 특히 원격 전이 단계에서 진단될 경우 5년 생존율은 6.6%에 불과한, 여전히 미충족 수요(Unmet-Needs)가 큰 암종이다.

그나마 10여년 전 국내 연구진이 주도한 ToGA 연구를 통해 HER2 양성 전이성 위암의 치료 성적이 크게 개선됐지만, HER2 음성 전이성 위암에서는 최근까지도 이렇다 할 진전이 없었다.

이 가운데 면역항암제 옵디보(성분명 니볼루맙, BMSㆍ오노)가 CheckMate-649 연구를 통해 PD-L1 발현율 5% 이상인 HER2 음성 전이성 위암 환자의 치료 성적을 개선, 전기를 마련했다.

이어 키트루다는 KEYNOTE-859 연구에서 PD-L1 발현율에 상관없이 HER2 음성 전이성 위암 환자의 생존율을 개선, 선택의 폭을 넓혔다.

여기에 그치지 않고 KEYNOTE-811 연구에서는 HER2 양성이면서 PD-L1 발현율 1% 이상인 환자에서도 생존율을 개선, 전이성 위암에 새로운 치료 전략을 마련했다.

KEYNOTE-811 연구 결과가 발표된 후 주요 가이드라인에서는 HER2 양성 위암 치료 전략에 PD-L1 양성(1% 이상) 트랙을 추가했다.

류민희 교수 >> 면역항암제가 위암 치료의 새로운 지평을 열었다. 니볼루맙은 전이성 위암 1차 치료에서 면역항암제가 효과가 있다는 점을 처음으로 확인했지만, HER2 음성 위암에서만 연구가 진행됐다. 그런데 키트루다가 전이성 HER2 양성 위암 환자의 1차 치료에서 기존 표준치료(트라스투주맙-항암화학요법)와 병용함으로써 치료 성적을 월등히 향상시킬 수 있다는 연구 결과를 발표했다. 2010년 트라스투주맙이 HER2 양성 위암에 효과가 있다는 것이 밝혀진 이후 10여 년 만에 우수한 치료 혜택을 보인 약제가 개발되어 의미 있다고 말씀드릴 수 있을 것 같다.

그리고 전이성 HER2 음성 위암 1차 치료에서 키트루다-항암화학요법 병용요법의 치료 혜택을 확인한 KEYNOTE-859 임상 연구 결과가 발표됐다. 니볼루맙은 연구의 1차 목표 환자군으로서 PD-L1 CPS 5 이상 환자에서 유의미한 효과를 확인했는데, 키트루다의 경우 연구의 1차 목표 환자군인 전체 환자군에서 우수한 치료 혜택을 확인했고, 특히 PD-L1 CPS 1 이상의 환자군에서 치료 효과가 특히 우수함을 확인했다. 그래서 키트루다를 통해 면역항암제 치료 혜택을 받는 환자군이 넓어질 수 있다는 장점이 있다고 생각한다.

김형돈 교수 >> 일단 HER2 양성 위암 적응증을 살펴보면, 키트루다는 KEYNOTE-811 임상 연구에서 확인한 반응률을 기반으로 미국 식품의약국(FDA)에서 신속 승인을 받았다. 그만큼 반응률이 매우 우수했다는 의미다. 높은 반응률은 곧 종양 크기 감소를 뜻하며, 종양의 크기가 줄어들면 환자들의 삶의 질도 매우 좋아진다. 뿐만 아니라 장기 생존까지 기대할 수 있을 정도로 우수한 임상 연구 데이터가 발표되고 있기 때문에, 환자분들에게도 적극적으로 키트루다 치료를 권유할 수 있는 상황이다.

특히 HER2 양성 위암의 1차 치료에서는 기존 표준치료였던 트라스투주맙-항암화학요법 병용요법의 성적이 워낙 좋았기 때문에, 이를 뛰어넘기가 쉽지 않았다. 그래서 많은 연구들이 실패한 바 있다. 키트루다는 그동안 표준치료 자리를 지켜 왔던 트라스투주맙-항암화학요법 병용요법의 데이터를 뛰어넘었다. 혁신적인 약제의 도입을 통해 HER2 양성 위암 환자의 생존율은 10년 전 기존 치료가 도입되기 전 대비 월등히 개선됐다고 볼 수 있다.

키트루다의 경우 기존에 흔히 알려진 면역 관련 이상반응이 존재하기는 하지만, 심각한 면역 관련 부작용은 소수의 환자에서만 발생하며, 면역 관련 부작용에 대한 인식이 증가하면서 조기에 대처하는 추세이기 때문에 매우 염려스러운 부분은 아니다. 따라서 키트루다는 HER2 양성 환자분들에게 좋은 1차 치료 옵션이 될 것이라 생각한다.

HER2 음성 위암의 경우, 니볼루맙이 PD-L1 CPS 5 이상인 환자의 1차 치료에서 보험급여를 적용받고 있지만, 기존 항암화학요법 단독요법과 비교해 니볼루맙의 치료 효과가 명확한 환자군(CPS 5 이상)과 명확하지 않은 환자군(CPS 5 미만)이 존재한다.

키트루다는 PD-L1 CPS 1 이상에서 항암화학요법 대비 유의미한 임상적 유용성을 보이며, 면역항암제 혜택을 볼 수 있는 환자군을 더 확대시켰다는 의의가 있겠다. 그런 면에서 키트루다가 추후 보험 급여 확장성 측면에서 PD-L1 발현율이 더 낮은 환자에서도 도움이 될 것이라고 생각한다.

특히 임상 연구를 해석할 때 성공, 실패 여부는 1차 평가변수 충족 여부를 봐야 하는데, 니볼루맙의 CheckMate-649 임상 연구의 경우, 1차 평가변수를 살펴보는 환자군이 PD-L1 CPS 5 이상이었던 반면, 키트루다의 KEYNOTE-859 임상 연구는 PD-L1 발현율과 관계없이 전체 환자에서 1차 평가변수를 확인했다.

따라서 임상 연구 해석의 관점에서 볼 때, 키트루다는 PD-L1 CPS 1 이상의 환자뿐만 아니라 전체 환자군에서 HER2 음성 위암 환자에게 도움을 줄 수 있다고 해석해야 한다.

여기에 더해 PD-L1 발현율이 낮은 환자군에서도 명확하게 면역항암제의 치료 혜택을 보이기도 하는데, 그 중 하나가 MSI-H/dMMR 발현이 있는 경우다. 최근 서울아산병원 데이터를 살펴보면, PD-L1 발현율과 상관없이 해당 환자군에서 면역항암제를 추가한 것이 효과가 좋다는 결과가 나왔다.

PART2. 한 번에 모든 바이오마커를 검사하는 것이 이상적

위암은 이질적(Heterogeneity)인 특성이 강해 표적치료제가 잘 반응하지 않는 암종으로 알려져 있었다.

표적 가능한 특정 유전자 변이가 있다 하더라도, 다양하고 이질적인 돌연변이들이 많이 섞여 있어 표적치료제의 효과가 제한적이었다는 의미다.

이로 인해 다른 암종에서 다양한 표적치료제가 등장하며 다양한 치료 전략이 마련되는 동안 위암에서는 큰 변화가 없었다.

그러나 면역항암제가 등장하면서 위암 치료 전략에도 변화가 일고 있다. PD-L1와 MSI-H/dMMR 등 새로운 바이오마커들이 위암에서도 중요한 지표로 활용되기 시작한 것.

바이오마커가 늘어나면서 치료 전략은 더욱 세분화되고 있다. 특성이 다른 환자들에게 최선의 치료 결과를 제공하기 위해서는 고민해야 할 요소가 늘었다는 의미로, 그만큼 다학제 진료의 중요성이 더욱 커지고 있다.

류민희 교수 >> 위암 환자에게는 수술, 항암 치료 등 다양한 치료를 진행한다. 다른 과에서 어떻게 치료하는지 대부분 알고 있긴 하지만, 함께 논의하는 자리를 통해서 진료의 방향을 명확하게 정하고 있다.

박영수 교수 >> 과거에는 암종에 따라 환자를 치료하는 방식이 정해져 있었다. 하지만 이제는 암의 종류보다는 환자가 어떤 바이오마커 혹은 돌연변이를 보유하고 있는지를 더 중요하게 보고 있다.

특히 수술을 하고 나서 조직을 평가하고, 환자가 어떤 약제를 사용할 수 있을지 정보를 제공해야 하기 때문에 병리과의 역할이 상당히 중요해졌다. 소화기내과 혹은 외과로부터 종양 조직을 얻어 병리과에서 분석을 진행하고, 결과를 종양내과로 보내는 모든 과정에서 서로 협력하지 않으면 ‘데이터의 조각’일 뿐이라고 생각한다.

김형돈 교수 >> 항암 치료 옵션이 많아지면서, 수술이 가능한 환자에서도 선행 항암화학요법 등을 활용해 수술 및 치료 경과를 좋게 만들 수 있다. 다학제 진료는 한 환자에게 어떤 방법이 가장 적절할지 논의하는 과정이기 때문에, 점점 더 그 중요성이 커질 것이라 생각한다.

서울아산병원 다학제 진료의 장점은 먼저 자주 모인다는 점이다. 또한 형식적인 다학제 진료를 진행하는 것이 아니라, 서로의 의견을 존중하면서 환자를 위한 가장 최적의 치료 옵션을 찾기 위해 노력한다. 이 부분이 가장 큰 차별점이라고 생각한다.

류민희 교수 >> 최근에는 위암 치료 방법이 다양해지다 보니, 본인의 영역만 알고 있으면 치료 패러다임 변화를 반영하기 어렵다. 그렇기 때문에 위암에서의 다학제 진료는 서로 모여서 논의하고, 눈높이를 맞춰 나가는 과정이라고 생각한다.

Q5 >> 실제로 치료제를 적용하는 부분에 대해 여쭤보고 싶다. 환자가 위암으로 진단받으면 어떤 과정을 거쳐 바이오마커 검사를 진행하시는지 궁금하다. HER2, PD-L1 등 바이오마커가 이전보다 늘었는데, 면역항암제 옵션이 추가되면서 의사결정 과정에도 변화가 생겼는가?

류민희 교수 >> 환자를 직접 대하는 임상의로서, 바이오마커 검사는 결과를 바탕으로 치료와 연계해 유의미한 효과를 도출할 필요가 있다고 생각한다. 과거에는 위암 환자의 치료 성적과 직접적으로 연관된 바이오마커는 HER2가 거의 유일했다. 그런데 면역항암제가 허가되고 나서, 치료 혜택을 볼 수 있는 환자를 구분하기 위해 현재는 일반적으로 치료 효과를 예측할 수 있는 주요 지표인 PD-L1이나 MSI-H에 대한 검사를 진행하고 있다.

환자가 내원하게 되면 바로 바이오마커 검사를 진행하며, PD-L1이나 MSI-H에 추가로 엡스타인-바 바이러스(EBV) 검사를 진행하기도 한다 EBV 양성 환자도 면역항암제 치료를 통해 혜택을 볼 수 있다는 데이터가 존재하기 때문이다.

지금은 환자의 생존율 개선을 위해 어떤 후속 항암치료 옵션을 사용할 수 있는지 파악하려고 NGS 검사를 진행하기도 한다. 환자에게 특정 바이오마커가 확인되면 맞는 항암제가 있는지, 임상 연구에 참여할 수 있을지 등 여러 가능성을 열어 두려고 한다.

박영수 교수 >> 조직 검사 후 환자의 조직을 이용해 ‘블록’을 만들고, 그걸 이용해 염색을 하게 되는데 이 ‘블록’에 포함된 조직의 양이 검사 시점이 언제인지에 따라 달라진다. 위내시경 검진 시 눈에 보이는 병변이 있어 조직검사를 하는 상황과 환자가 전이성 위암이라는 사실을 알고 병리 검사를 하는 상황은 다르다는 것이다.

즉, 목적이 ‘암 진단’인지, ‘조직을 통한 바이오마커 파악’인지에 따라 달라진다. 한두 가지 바이오마커 검사만 진행하면 됐던 과거와 달리, 현재는 바이오마커 파악을 위해서 진행해야 하는 검사가 굉장히 많다. 예를 들어 NGS를 시행해야 하는 경우 조직을 많이 깎아서 DNA를 추출해야 하는데, 나중에 다른 바이오마커 검사를 해야 할 경우 남은 검체가 충분하지 않은 상황이 벌어질 수 있다.

이렇듯 환자의 조직을 처음부터 많이 얻었다면 문제가 없지만, 그렇지 않은 경우도 있다. 환자의 블록을 이용해 한 가지 염색을 하고, 그 결과를 본 후 다시 블록을 깎아 염색을 하게 되면 조직 손실도 많아지고, 첫 번째 검사와 두 번째 검사 사이 블록의 모양에 차이가 생기기도 한다.

이러한 이유로 병리과 전문의들은 순차적인 바이오마커 검사보다는 여러 검사를 동시에 진행하는 것을 선호한다. 한 번에 진행하면 조직 손실을 줄이고, 환자가 다시 조직 검사를 해야 하는 상황을 막을 수 있다. 따라서 환자의 부담을 줄일 수 있고, 빠른 치료 옵션 결정에도 도움이 된다고 생각한다.

알고리즘상 위암 치료에서 바이오마커 검사의 첫 번째에 해당하는 것이 HER2, 그리고 이후 PD-L1(22C3와 28-8), MSI-H 혹은 MSI-L 여부를 확인하는 4가지 MMR 단백질 발현(MLH1, MSH2, MSH6 PMS2)을 확인하는 검사, 그리고 EBV가 있다. 이렇게만 해도 진행해야 하는 검사가 8가지다.

그래서 모든 바이오마커 검사를 진행할지, 이중 몇 가지만 골라서 진행할지, 그 비용을 환자가 부담할 수 있을지, 환자가 동의할지 등 다양한 상황을 고려해야 한다.

이에 서울아산병원 같은 경우에는 위암 환자 진료 시 바이오마커 검사를 위해 종양내과와 병리과가 같이 논의하고 있다. 하지만 한 번에 모든 바이오마커에 대한 병리 검사를 진행하는 게 가장 이상적이라고 생각한다.

추가적으로, 전이성 위암 1차 치료에서는 동일 바이오마커에 대한 병리 검사라 하더라도, 약제에 따라 다른 진단 플랫폼과 시약 사용이 필요하다. 22C3은 키트루다와, 28-8은 니볼루맙과 연결된 바이오마커 동반진단 검사다. 두 가지 모두 PD-L1 발현율을 보는 검사지만, 발현 양상은 다르기 때문에 22C3과 28-8의 검사 결과가 똑같다고는 볼 수 없다.

김형돈 교수 >> HER2 검사를 한 후 결과를 보고 PD-L1 발현율을 추가적으로 보게 되면 이런 경우가 있을 수 있다. HER2 검사 진행 시 IHC2+가 나오면, 검사를 추가적으로 진행해 HER2 양성을 확인해야 한다. 그 이후 PD-L1을 하게 되면 환자가 불필요하게 두 번 내원해야 하는 경우가 생길 수 있고, 시간도 1~2주 더 소요되기에, 시간·경제적인 측면에서도 불필요한 낭비일 수 있다는 생각이다. 그런 경우가 많지는 않지만, 위암 환자의 상태가 급격히 나빠져 항암 치료 기회를 놓쳐 버린 사례도 발생할 수 있다.

Q6 >> PD-L1 발현율 검사 시 22C3와 28-8을 한 번에 진행하는 것으로 컨센서스(Consensus)가 형성된 것 같다. 그렇다면 환자가 두 가지 면역항암제를 모두 다 사용할 수는 상황이 발생할 텐데 어떤 기준으로 약제를 선택하시는가?

류민희 교수 >> 키트루다와 니볼루맙 두 가지 약제 다 사용할 수 있는 상황이라면, 각 PD-L1 발현율 검사를 통해 환자가 CPS 5 이상인 경우일 것이다. 물론 두 약제 모두 전체 환자(All-comer)에서 허가는 됐다.

KEYNOTE-859 임상 연구에서 1차 평가변수를 전체 환자에서 확인했지만, 하위 환자군을 분석해 봤을 때 PD-L1 CPS 1 이상(22C3)에서 더욱 효과가 있는 것으로 나타났다. 이처럼 CPS 기준이 설정된다면, 어느 정도 효과 차이가 벌어지는지, 그리고 이상반응이 얼마나 발생하는지, 더불어 가격과 편의성으로 결정이 될 것 같다. 현재 키트루다와 니볼루맙은 효과나 이상반응 측면에서 거의 차이가 없는 것으로 확인되기 때문에, 가격적인 측면이 약제 선택에 영향을 끼칠 것이라는 생각이다.

또 KEYNOTE-811 임상 연구 결과에 따르면, HER2 양성 환자 중 PD-L1 22C3 검사를 통해 CPS 1 이상이라고 나온 환자에서는 키트루다의 효과가 증명됐다. 그래서 HER2 양성 위암 환자에서 PD-L1 CPS 1 이상인 경우 기존 표준치료(트라스투주맙-항암화학요법 병용요법)에 키트루다를 병용해 사용하고 있다.

Q7 >> 임상 연구 결과 전체 환자에서 쓸 수 있다고 해도 PD-L1 검사를 해야할 필요가 있는가?

박영수 교수 >> 물론 환자가 이미 PD-L1 CPS 결과를 가지고 있다면, 그것을 토대로 면역항암제를 추천할 수 있을 것 같다. 만약 PD-L1 검사 결과가 없다면 결과가 CPS 5 이상인 경우 면역항암제 효과가 우수하게 나오는 그룹에 속하게 되니 검사를 적극적으로 생각해 보라고 이야기할 수 있을 듯하다.

김형돈 교수 >> 일본의 경우, 니볼루맙이 전체 환자를 대상으로 허가를 받아 실제로 PD-L1 CPS 처방을 루틴으로 내지 않는다. 하지만 개인적으로는 전체 환자에서 허가를 받더라도 PD-L1 발현율 확인은 필요하다고 생각한다. 왜냐하면 PD-L1에 따른 치료 효과가 달라서 이에 따른 치료 경과 및 예후의 정확한 예측을 위해서 필요하기 때문이다.

PART3. 항암화학요법 비급여 전환ㆍ적자 불가피한 동반진단, 합리적 개선 필요

위암에 새로운 치료 옵션이 늘었지만, 이질적인 특성으로 인해 여전히 항암화학요법이 중요한 축으로 자리잡고 있다.

면역항암제나 표적항암제가 단독요법으로 충분한 효과를 보이고 있는 다른 암종과는 달리, 위암에서는 항암화학요법을 중심으로 면역항암제나 표적항암제 병용요법이 시너지를 발휘하고 있는 것.

그러나 새로운 항암제, 즉 면역항암제나 표적항암제가 건강보헙 급여를 인정받기 전에 항암화학요법을 병용하면, 건강보험을 적용받던 항암화학요법까지 비급여로 전환돼 더 나은 치료를 선택할 기회를 막고 있다.

여기에 더해 최적의 치료법을 선택하기 위해 반드시 필요한 바이오마커 검사에도 걸림돌이 적지 않다.

최근에는 다양한 바이오마커를 한 번에 검사할 수 있는 차세대염기서열분석(Next Generation Sequencing, NGS)에 환자 부담률이 높아져 환자들의 선택을 주저하게 만들고 있다.

뿐만 아니라 적자가 불가피한 동반진단검사 수가도 여전히 개선되지 않고 있다는 것이 현장의 목소리다.

늘어나고 있는 치료 옵션들을 보다 효과적으로 사용하기 위해서는 급여 기준을 합리적으로 개선해 접근성을 개선해야 한다는 지적이다.

Q8 >> 현재 HER 음성 위암에는 옵디보에 급여가 적용되고 있지만, PD-L1 발현율이 5%로 제한되어 있다. PD-L1 5% 이상인 환자의 비율은 어느 정도인가?

박영수 교수 >> 판독 기준은 명확하게 되어 있지만, 기계가 아니라 사람이 진행하는 것이다 보니 판독자간 차이는 존재할 수밖에 없다. 특히 22C3보다 28-8이 조금 더 판독하기 어렵다. 또한 기준 사이 애매한 사례는 항상 존재하기 때문에, 그 퍼센트가 얼마나 있는지에 따라 비율은 달라진다고 생각한다.

일단 22C3 기준으로 했을 때, 예전에 나왔던 보고와 유사하게 PD-L1 CPS 1 이상은 45% 정도로 확인되며, 서울아산병원 연구도 그런 수준의 비율로 보고됐다. 28-8 기준의 PD-L1 CPS 5 이상 환자의 비율도 비슷한 것 같다.

Q9 >> 키트루다는 HER2 음성에서 PD-L1 발현율에 상관없이 사용할 수 있도록 허가를 받았지만, 지금까지의 사례로 보면 급여 기준은 PD-L1 발현율로 제한될 가능성이 클 것 같다. 교수님들이 보시기에 합리적인 기준이 있다면?

류민희 교수 >> 니볼루맙이 건강보험 급여를 먼저 적용받기 시작했는데, 키트루다도 그와 유사한 과정을 겪을 것 같다고 생각한다. 니볼루맙도 HER2 음성 위암의 1차 치료에서 전체 환자에 허가는 받았지만, 급여는 PD-L1 CPS 5 이상인 환자에서 적용됐다. 역시 전체 환자군에서 사용할 수 있는 키트루다는 PD-L1 CPS 1 이상에서 보험 적용이 결정될 가능성이 있다고 본다.

다만, 그렇게 될 경우 키트루다와 병용요법으로 사용 시 PD-L1 음성 환자는 기존에 급여가 적용됐던 항암화학요법을 비급여로 사용해야 한다. 항암화학요법(regimen)별로 보험급여가 적용되기 때문이다. 하지만, 이런 경우에도 기존에 보험 급여가 되던 부분은 그대로 적용해 주어야 한다고 생각한다.

김형돈 교수 >> 키트루다와 니볼루맙이 치료와 연결되는 PD-L1 검사(22C3, 28-8)가 각각 다르다는 것을 고려해야 한다. 서울아산병원의 데이터를 분석해 봤을 때, 22C3와 28-8 검사를 각각 진행해 PD-L1 양성 여부가 불일치할 경우 면역항암제 기반 항암치료로 인한 생존 결과가 두 검사에서 양성으로 일치하는 경우 보다 떨어지는 것으로 나타났다.

키트루다가 CPS 1 이상에서 명확한 효과를 보였는데, KEYNOTE-859 임상 연구는 이 부분에서 중요하다고 생각한다. 즉 PD-L1 28-8 검사로 CPS 5 미만으로 확인되는 환자 중에서 상당 수가 22C3 검사로는 CPS 1이상으로 분류되며 이런 환자분들에게 면역항암제 치료 혜택을 제공할 수 있기 때문으로, 추후 보험 급여 적용 측면에서 이런 부분이 고려되어야 한다고 생각한다.

추가적으로 KEYNOTE-859 연구에서 사실 키트루다의 1차 평가변수가 PD-L1과 상관 없이 전체 환자군을 대상으로 했기 때문에 추후 이런 부분들을 고려해 보험 급여의 적용범위가 결정되는 것이 합리적이라고 생각한다.

Q10 >> 치료 패러다임이 변화될수록 병리과의 역할이 중요해지고, 환자에게 진행하는 첫 병리 검사의 중요성도 커질 것 같다. 한편으로는 비용 부담으로 인해 환자를 설득하기가 쉽지 않을 것 같다.

박영수 교수 >> 병리과는 환자와 접점이 없기 때문에, 실제로 환자를 설득해야 하는 경우는 없다. 다만 항암제 가격과 비교했을 때, 병리 검사는 산정 특례 등을 적용하면 환자가 지불하는 비용은 매우 적다. 그러나 바이오마커 병리 검사를 해야 하는 종류가 많아지는 게 문제다.

검체 소실로 다시 조직을 채취해야 하는 경우가 환자에게는 더욱 힘든 상황이다. 컨센서스가 형성된다면, 환자가 처음 내원했을 때 ‘순차적인 바이오마커 검사보다 한 번에 바이오마커 검사를 진행하는 것이 좋다’는 설명을 해 드릴 수 있기에, 검사가 순조롭게 잘 되면 가장 좋을 것 같다.

최근 위암 치료 환경이 발전하면서 확인할 수 있는 바이오마커 종류가 많아졌다 보니, 그 부분에 대해서도 컨센서스가 생겨야 할 것 같다고 생각한다. 어떤 검사를 어떤 순서로 해야 하는지에 대해서는 아직 구체적인 가이드라인이 없지만, 해당 부분에 대해 논의가 필요할 것 같다는 생각이 든다.

또한 같은 바이오마커를 보는데, 예를 들어 PD-L1의 발현을 확인하기 위해, 서로 다른 약제와 관련된 다른 항체를 써야 하는 현실이다 (22C3, 28-8 추후 SP263). 이와 같은 경우는 연구를 통해 한 가지 항체를 이용한 검사만 진행해도 다른 약제를 쓸 수 있다면 좋을 것이라 생각하지만, 제한점은 존재한다.

류민희 교수 >> 실제로 여러 가지 바이오마커 검사에 대한 환자의 거부감은 거의 없는 편이다. 기존에 확보된 검체를 활용해 검사를 하는 부분이다 보니 환자에게 신체적으로 부담이 되는 부분은 거의 없다. 바이오마커 검사가 추가될 때 비용이 더 늘어날 수는 있지만, 가격이 크게 높지 않다.

다만 NGS의 경우 국가 재정의 문제로 환자 지원이 큰 폭으로 줄었는데, 이런 부분에 대해서는 추후 다시 확대하는 노력이 필요할 것으로 생각된다.

암종에 따라 NGS가 표준 치료와 연결되는 경우도 있지만, 현 시점에서 위암에서는 소수의 환자가 주로 임상연구를 통해서 치료의 기회를 얻게 된다. 임상 연구를 진행하는 약제도 환자분들께 효과가 있는 경우를 종종 보게 되며 한 가지라도 추가적인 치료 선택지를 제공하기 때문에 서울아산병원에서는 환자분들이 비용적인 측면이 동의가 되면 NGS까지 검사를 진행하고 있다.

Q11 >> 급여 기준의 문제로 동반진단에 어려움이 있다는 목소리가 계속되고 있다. 개선해야 할 문제가 있다면?

박영수 교수 >> 사실 수가면에서는 레벨1 검사인 일반 면역염색과 레벨2 검사인 동반진단의 금액 차이가 크지 않은도 동반진단 검사 허가가 원활하게 나지 않고 있는 안타까운 상황이다. 요즘에는 신약을 사용하기 위한 병리검사가 허가를 받을 때 동반진단으로 진행되기 때문에 일반 면역염색보다 검사 단가가 높은 편이다. 그런데 이를 레벨1으로 염색하면 병리과에서 계속해서 적자가 나는 구조다. 또한 레벨1 면역조직화학검사는 병원마다 조건을 어느 정도 수정해서 맞출 수 있는데, 동반진단은 그것도 어려워 수지를 맞출 수 없다.

사실 요즘 병리과에서 PD-L1 해석에 대한 피로도가 높다. 항체의 종류도 여러 가지이고 기준도 다르고, 암종마다 다르니 신경 써야 할 게 많아졌다. 예를 들어 28-8은 위암에서는 CPS 5지만 식도암에서는 TPS 1이상이 양성 판단 기준이다. 예전에는 일반적인 H&E 염색을 기반으로 암 여부를 진단하는 것이 중요했는데, 지금은 면역 염색을 해석하는 것이 더 중요해졌다.

Q12 >> 신약 개발이 더뎠던 위암에서 면역항암제가 전환점을 만들었다. 앞으로 더 기대되는 부분이 있다면?

김형돈 교수 >> 위암 영역에서 면역항암제뿐만 아니라 또 다른 표적을 타깃으로 하는 치료제와 관련된 연구 결과가 발표되고 있어 주목된다. 그 중 대표적인 바이오마커는 클라우딘18.2, FGFR2 등이 있다.

위암 환자 입장에서 앞으로 점점 더 좋은 치료 옵션들이 많아질 것으로 예상된다. 치료가 복잡해지는 만큼, 후속 치료 영역도 위암 환자분들께 더 많은 좋은 치료의 기회를 제공하는 방향으로 발전할 것으로 기대된다.

추가적으로, 좋은 반응을 보이다가 내성이 생겨서 진행을 한 경우 치료 내성 발생 기전은 무엇인지, 그런 경우 어떤 추가적인 치료를 통하여 생존결과를 개선시킬 수 있을지에 대한 연구가 향후 필요할 것으로 생각된다.

Q13 >> 좋은 치료제들이 등장하고 있지만, 여전히 말기암 환자들은 민간요법에 의존하는 경우가 적지 않다. 끝으로 환자와 보호자들에게 조언 부탁드리며, 정책적으로 변화가 필요한 부분이 있다면 제언 부탁드린다.

류민희 교수 >> 암뿐만 아니라 다른 질환도 마찬가지지만, (민간요법은) 제대로 결과가 나오는 치료가 아니다. 대부분 그냥 주관적인 경험에서 비롯되었기 때문에 사실 근거가 없다. 물론 민간요법을 통해 암이 줄어드는 케이스도 존재하겠지만, 그 수가 확실히 적다.

반면 암 수술이나 항암치료에 대한 완치율은 통계적으로 확인됐다. 전이성 위암의 경우, 종양이 줄어드는 비율이 1차 치료는 약 50% 정도 수준으로 확인되며, 면역치료까지 포함하면 60%에 육박한다.

1% 미만의 민간요법을 받는 것은 환자분들이 피해야 될 것이라 생각한다. 보호자나 주변인들 또한 효과가 밝혀지지 않은 민간요법을 환자에게 권유하는 일은 피해 주었으면 한다.

김형돈 교수 >> 위암의 경우, 초기(1기)에 발견돼 적절하게 치료를 받으면 완치율이 90% 이상으로 확인된다. 하지만 전이성(4기)으로 진단을 받으면 전체 생존기간 중앙값이 12~14개월 수준이다. 진단명은 같지만 치료 방법은 완전히 다르다. 그렇기 때문에 특히 초기에서는 민간요법보다는 검증된 치료를 받는 게 중요하다고 생각한다.

우리나라는 일본과 비슷하게 위암 유병률이 높다 보니, 위식도내시경검사 등 검진도 잘 돼 있기에 주기적으로 검사를 받는 게 권고되며, 조기에 발견해 적시에 치료를 잘 받는 게 중요하다. 특히 4기에 진단받으시고 증상이 없다는 이유로 치료를 거부하는 분이 계신데, 그러다가 한두 달 지나 암이 진행하게 되어 전신 상태가 나빠지면서 항암치료가 불가능한 경우를 종종 보게 된다. 그렇기에 수술, 항암치료 등 적시에 받는 게 중요하다고 생각한다.

급여 정책적인 측면에서는, 이제 좋은 임상 연구를 통해 생존율 이득이 입증된 좋은 치료가 나왔을 때, 그 치료가 허가되고, 보험이 되는 속도가 일본과 비교하면 너무 느리다는 생각이 든다. 혁신적인 치료 옵션이 나오면 환자분들에게 이득이 돌아갈 수 있도록 빠르게 승인을 해 주고, 보험 급여 적용을 해 주는 게 국가 정책적인 측면에서 잘 이루어졌으면 좋겠다.