2076975 2077203
최종편집 2024-07-13 06:02 (토)
가톨릭대학교 성빈센트병원 안호정 교수
상태바
가톨릭대학교 성빈센트병원 안호정 교수
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2024.06.18 06:00
  • 댓글 0
이 기사를 공유합니다

테빔브라, 식도암 치료에 중요한 옵션이 될 것

[의약뉴스]

 

식도암 치료에서 가장 중요한 것은 접근성이다.

베이진의 면역항암제 테빔브라(성분명 티슬렐리주맙)가 지난해 유럽에 이어 최근 미국에서도 식도편평세포암(ESCC) 치료제로 허가를 획득했다.

이와 동시에 미국국립종합암네트워크(NCCN)는 진료지침을 개정, 테빔브라를 식도편평세포암 2차 이상 치료에서 카테고리 1으로 권고했다.

테빔브라의 허가는 이전 치료 경험이 있는 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 식도편평세포암 환자를 대상으로 진행한 3상 임상, RATIONALE 302 연구 결과를 근거로 하고 있다.

이 연구에서 테빔브라는 대조군안 항암화학요법과 비교해 사망의 위험을 30% 낮춘 것으로 보고됐다.

이 같은 연구 결과를 근거로 우리나라도 지난해 11월, 테빔브라를 전이성 식도암 2차 이상 치료제로 허가했다.

신약 개발의 사각지대에서 수십년간 항암화학요법에 의존해왔던 환자들에게 장기 생존의 희망을 걸어볼 수 있는 새로운 시대가 열렸다는 평가다.

이와 관련, 의약뉴스는 가톨릭대학교 성빈센트병원 종양내과 안호정 교수를 만나 식도편평세포암의 특징과 RATIONALE 302 연구의 가치를 조명했다.

▲ 베이진의 면역항암제 테빔브라(성분명 티슬렐리주맙)가 RATIONALE 302 연구 결과를 근거로 지난해 유럽에 이어 최근 미국에서도 식도편평세포암(ESCC) 치료제로 허가를 획득했다. 이와 동시에 미국국립종합암네트워크(NCCN)는 진료지침을 개정, 테빔브라를 식도편평세포암 2차 이상 치료에서 카테고리 1으로 권고했다. 우리나라도 지난해 11월, 테빔브라를 전이성 식도암 2차 이상 치료제로 허가했다. 이와 관련, 의약뉴스는 가톨릭대학교 성빈센트병원 종양내과 안호정 교수를 만나 식도편평세포암의 특징과 RATIONALE 302 연구의 가치를 조명했다.
▲ 베이진의 면역항암제 테빔브라(성분명 티슬렐리주맙)가 RATIONALE 302 연구 결과를 근거로 지난해 유럽에 이어 최근 미국에서도 식도편평세포암(ESCC) 치료제로 허가를 획득했다. 이와 동시에 미국국립종합암네트워크(NCCN)는 진료지침을 개정, 테빔브라를 식도편평세포암 2차 이상 치료에서 카테고리 1으로 권고했다. 우리나라도 지난해 11월, 테빔브라를 전이성 식도암 2차 이상 치료제로 허가했다. 이와 관련, 의약뉴스는 가톨릭대학교 성빈센트병원 종양내과 안호정 교수를 만나 식도편평세포암의 특징과 RATIONALE 302 연구의 가치를 조명했다.


◇조기진단이 어려운 식도암, 완전 절제도 쉽지 않아
식도암은 전 세계적으로 암 사망 원인 6위로, 국내 식도암 5년 상대생존율 역시 42.2%로 주요 24개 암 중 6번째로 낮다(2020년 기준). 

최근 5년 상대생존율이 80%에 근접하고 위암과 비교하면 절반 수준으로, 특히 국소 진행성, 원격 전이성 식도암의 경우 5년 상대생존율은 35.0%, 7.3%로 떨어진다. 

이는 상대적으로 식도암의 조기 발견이 어려울 뿐 아니라, 주변 장기로 쉽게 전이되는 특징이 있기 때문이라는 것이 안 교수의 설명이다.

안 교수는 “식도는 구강과 위의 연결 통로로, 흉강내 주요 혈관과 임파절이 모여 있는 종격동에 위치하며, 숨을 쉬는 통로인 기도가 바로 앞을 지나가고 양쪽으로 폐가 위치한다”면서 “위암의 경우, 건강검진 시 위내시경을 통한 조기진단으로 완치률이 비약적으로 상승한 반면, 식도암은 위내시경을 하더라도 조기진단이 쉽지 않다”고 설명했다.

그 이유로 “식도를 관찰하는 시간이 위에 비해 상대적으로 짧고, 초기병변인 경우 점막 변화가 저명하지 않아 일반내시경으로 발견이 어렵다"면서 "이러한 한계를 극복하기 위해 내시경의 특수기능이나 염색기법을 사용하기도 하나 여전히 조기 진단의 어려움이 존재한다”고 부연했다.

뿐만 아니라 “식도암은 초기에는 자각증상이 거의 없고, 대부분의 위장관에 존재하는 장막이라는 외벽이 식도에는 없기 때문에 암세포가 주변 장기로 비교적 쉽게 퍼져 나가는 특징을 보인다”고 지적했다.

그 결과 “식도암이 초기에 진단되는 경우는 대략 20% 미만으로, 대부분 진행성 단계에서 발견된다”면서 “초기에 발견되면 바로 수술을 진행하지만, 국소 진행성 단계에서 발견될 경우 항암과 방사선 동시 치료를 먼저하고 수술을 결정하게 되며,  원격 전이가 있는 경우에는 항암화학요법 위주로 진행되는 경우가 많다”고 전했다.

 


◇사회 경제적 약자에서 더 흔한 식도암, 삶의 질에도 악영향
식도암은 질환 자체가 음식물 섭취를 어렵게 만들어 삶의 질을 크게 떨어뜨릴 뿐 아니라, 이로 인해 예후는 더욱 불량해진다. 

안 교수는 “음식을 삼킨 후 위장으로 내려가는 경로에 문제가 생기기 때문에 환자들이 겪는 가장 흔한 증상은 삼킴 곤란(특히 고형의 음식)”이라며 “음식을 삼키는 과정에서 통증이나 역류가 발생할 수 있고, 폐와 같은 인접한 기관에 침범할 경우엔 기침, 호흡곤란, 또는 폐렴이 동반되기도 한다”고 설명했다. 

이어 “이런 증상 자체가 환자들의 삶의 질에 심각한 악영향을 미치며, 대부분 물이나 유동식 위주로 섭취하면서 체력이 크게 떨어져 암치료도 쉽지 않다”로 지적했다.

뿐만 아니라 식도암 환자들은 다른 암종에 비해 상대적으로 사회ㆍ경제적 약자에서 발생률이 더 높은 것으로 알려져 있어 치료제의 접근성에 대한 관심이 더 필요한 질환이기도 하다.

안 교수는 “식도암은 크게 편평세포암과 선암의 2가지 조직형으로 분류된다”면서 “한국을 포함한 아시아 국가에서는 편평세포암이 대부분으로, 선암으로 진단되는 경우는 5% 미만에 불과하다”고 설명했다.

실례로 “역학 조사에 따르면, 식도편평세포암의 가장 큰 위험인자는 흡연과 음주”라며 “이런 특성으로 인해 우리나라 식도암 환자들은 사회경제적 생활 수준이 비교적 낮은 계층에 속한 이들이 많다”고 전했다.

이처럼 식도편평세포암 서양인에 비해 아시아인에서 상대적으로 더 흔하고, 사회ㆍ경제적 약자의 비율이 더 크다보니 치료제 개발도 더디게 진행됐다.

안 교수는 “식도 편평세포암 외에 식도 선암은 주로 서양인에서 나타나며, 흡연 외에 위식도역류질환, 바렛식도(Barrett's esophagus), 비만 등이 위험인자으로 알려져 있다”고 설명했다.

이어 “식도편평세포암과 식도선암의 항암화학요법에는 차이가 있어서, 식도선암은 위선암과 비슷하게 치료하는 반면, 식도의 편평세포암은 상대적으로 비주류 암이라 약제 개발의 관심도에서 많이 밀려나 있다 보니 수십년 동안 2-3가지 정도의 항암화학요법만 승인되어 치료의 선택이 굉장히 제한적이었다"고 지적했다.

뿐만 아니라 “서양인과 마찬가지로 아시아인에서도 식도암은 위암이나 대장암보다 발병률이 낮아서, 우리나라도 암 통계에 따르면 10위권 밖으로, 여러 관점에서 관심도도 떨어지고 약제 개발에도 소외되어 왔다”고 전했다.

 

▲ 안호정 교수는 "“면역항암제가 식도암에 있어서도 기존 치료의 한계점을 뛰어넘는 약제로 확실히 자리매김한 것으로 보인다”면서 "일부 환자에서는 면역항암제에 대한 반응이 거의 1년가까이 안정적으로 유지되는 경우가 있는데 ,이는 기존의 세포독성항암치료에서는 관찰되지 않는 면역항암제의 특징”이라고 강조했다.
▲ 안호정 교수는 "“면역항암제가 식도암에 있어서도 기존 치료의 한계점을 뛰어넘는 약제로 확실히 자리매김한 것으로 보인다”면서 "일부 환자에서는 면역항암제에 대한 반응이 거의 1년가까이 안정적으로 유지되는 경우가 있는데 ,이는 기존의 세포독성항암치료에서는 관찰되지 않는 면역항암제의 특징”이라고 강조했다.

 

◇면역항암제, 식도암 환자에 장기 생존의 희망 제시
이처럼 치료제 개발이 더뎠던 식도암 분야에서 최근 면역항암제들이 연이어 도전장을 던져 긍정적인 결과물을 만들어내고 있다.

안 교수는 “수십 년 동안 식도암의 치료법이 거의 변하지 않을 동안 다른 암종에선 새로운 기전의 신약을 이용한 대규모 임상시험이 활발히 진행되어 성공을 거둠으로써 약제 선택의 폭이 넓어지고 예후도 향상되어 상대적 박탈감이 컸었다”면서 “하지만 최근 식도암에서도 면역항암제와 기존 항암치료를 병용하거나 혹은 면역항암제, 단독으로 사용하는 것이 기존의 항암치료와 비교해 유의미하게 생존의 개선시키는 것이 다양한 3상 임상 시험에서 입증되고 있다”고 전했다. 

이에 “면역항암제가 식도암에 있어서도 기존 치료의 한계점을 뛰어넘는 약제로 확실히 자리매김한 것으로 보인다”며 “특히 부작용에 있어서도 기존 약제와 비교해 심각한 부작용의 빈도가 낮아 치료가 수월한 편”이라고 밝혔다. 

특히 “편평세포암에서는 면역항암제의 임상적 유용성이 잘 나타나는 것으로 보여 현재 임상현장에서 가장 선호하는 약제가 됐다”고 강조했다.

비록 식도암의 기대 여명이 워낙 짧다보니 임상연구에서도 보고된 면역항암제의 생존기간 연장 효과가 그리 크지 않은 것으로 보일 수 있지만, 면역항암제의 특징을 고려하면 상당히 의미가 있는 변화라는 설명이다.

안 교수는 “비록 임상연구에서 보고된 면역항암제의 생존기간 연장 효과가 절대적 수치만 본다면 그리 크지 않은 것으로 보일 수 있지만, 수개월에서 일년 남짓한 재발 혹은 전이성 식도암의 평균 기대 여명을 고려하면 상당히 의미가 있는 변화라 할 수 있다.”며 “특히 일부 환자에서는 면역항암제에 대한 반응이 거의 1년가까이 안정적으로 유지되는 경우가 있는데 ,이는 기존의 세포독성항암치료에서는 관찰되지 않는 면역항암제의 특징”이라고 강조했다.

 


◇테빔브라, 식도암 치료에 중요한 치료 옵션이 될 것
이처럼 면역항암제들이 식도암에서 긍정적인 결과를 제시하던 가운데, 테빔브라는 RATIONAL 302 연구에서 기존의 항암화학요법에 비해 사망의 위험을 크게 줄인 것으로 보고, 화제를 모았다.

이전에 전신 치료 이력이 있는 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 식도편평세포암 환자를 대상으로 진행한 이 연구에서, 테빔브라 투약군의 전체생존기간(Overall Survival, OS) 중앙값은 8.6개월로 대조군인 항암화학요법의 6.3개월과 비교해 사망의 위험을 30%(HR=0.70, 95% CI 0.57-0.85, P=0.0001) 낮춘 것으로 보고됐다.

안 교수는 “RATIONAL 302 연구는 일차 표준 항암화학요법에 병이 진행한 식도암 환자들을 대상으로 새로운 치료 옵션을 제시했다는데 의미가 크다”고 의미를 부여했다.

특히 “이러한 시기에 있는 식도암 환자들은 효과적인 항암화학요법이 제한적인데다, 특히 병의 진행으로 전신 컨디션이 1차 치료 시기에 비해 악화되어 표준치료를 포함한 항암화학요법을 더 견디기 어려운 상태”라고 강조했다.

뿐만 아니라 “객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)은 항암화학요법(9.8%) 대비 티슬렐리주맙 군(20.3%)에서 두 배 이상 높게 나타났으며, 반응 지속기간은 3.1개월 더 길었고, 위험비도 0.42로 우수하게 나타났다 ”고 부연했다.

여기에 더해 안 교수는 “RATIONAL 302 연구의 대상자의 경우, 2차 치료 시 안전성이 매우 중요해지는데, 티슬렐리주맙은 부작용 측면에서도 항암화학요법에 비해 심각한 부작용의 빈도가 유의하게 낮았다”면서 “따라서 티슬렐리주맙이 1차 치료에 진행한 재발 혹은 전이 식도암 환자의 치료에 있어 중요한 치료 옵션이 될 수 있을 것 ”이라고 평가했다.

한 발 더 나아가 테빔브라는 PD-L1 발현율을 비롯해 지역이나 인종, 성별 등 사전이 정의한 다양한 하위그룹에서 일관되게 항암화학요법 대비 전체생존율을 개선한 것으로 확인됐다.

이에 대해 안 교수는 “편평세포암 조직이 가지고 있는 여러 특징 때문에 면역항암제가 식도암에서 우수한 효과를 나타내는 것으로 생각된다”면서 “암 자체의 유전체적 특징이나 흡연과 같은 위험요인에 노출된 환자에겐 면역 계통의 항암제가 잘 듣는데, 식도편평세포암은 이 같은 성격을 이미 갖추고 있다”고 분석했다.

이어 “약제의 기전을 따라 PD-L1이라는 생체 표지자가 환자를 추가적으로 선별할 수 있는 정보를 제공할 수는 있겠지만, 티슬렐리주맙의 경우 RATIONAL 302 통해 PD-L1이 비교적 낮은 환자에서도 기존 표준치료에 비해 우호적인 치료효과가 나타나고 있기 때문에, 반드시 PD-L1 수치를 기준으로 특정 수치 이상/이하에 따른 치료효과를 예상하고 판단하는 것은 다소 무리가 있다”고 강조했다.

특히 “식도암의 현행 치료 옵션이 제한적이라는 점을 생각해 볼 때, 상당수의 환자가 혜택을 받지 못하는 상황이 될 수 있기 때문에, 식도 편평세포암 환자들에게는 PD-L1 단백 발현 수치만이 아닌 포괄적인 인자들을 고려해야 한다고 생각한다”고 전했다.

 

▲ 안호정 교수는 “기다릴 시간이 많지 않은 재발, 전이성 식도암 환자들에게 티슬렐리주맙을 위시한 면역항암제가 보험 적용이 되어 비용 부담 없이 투약할 수 있는 세상이 오길 기대한다”고 바람을 전했다.
▲ 안호정 교수는 “기다릴 시간이 많지 않은 재발, 전이성 식도암 환자들에게 티슬렐리주맙을 위시한 면역항암제가 보험 적용이 되어 비용 부담 없이 투약할 수 있는 세상이 오길 기대한다”고 바람을 전했다.


◇충분한 경쟁력 갖춘 테빔브라, 사용하지 않을 이유 없어
베이진에 따르면, 테빔브라는 타 PD-1 억제제들과 차별화된 이중 기전으로, Fc-감마 수용체 결합을 최소화해 대식세포에 의한 T세포 파괴를 제한하도록 설계한 것이 특징이다. 

전임상 연구에서 기존 면역항암제들이 PD-L1을 부분적으로 차단(80~81%) 하는 것에 비해 테빔브라는 PD-1/PD-L1 상호작용을 완벽하게 차단(>99%)하며, PD-1으로부터의 해리 속도는 기존의 PD-1 항체에 비해 30~80배 느리고, 반감기는 30~80배 길어 치료 효과의 지속성을 기대할 수 있다는 것이 사측의 설명이다.

안 교수 역시 “티슬렐리주맙은 약동학적 및 기전적으로 PD-1/PD-L1 경로를 차단하는 효과가 비교적 강력하다고 보고 있다”고 평가했다.

뿐만 아니라 “임상연구에서 면역항암제가 포함된 치료군의 환자의 일부가 오히려 초기 질병의 진행속도가 빨라져 조기에 사망하는 현상이 나타나는데, 생존에 대한 곡선 패턴이 초반에는 면역항암제군이 오히려 나쁜 것처럼 보이다가 일정 시점이 지나고 나면 다시 역전되곤 한다”면서 “티슬렐리주맙은 RATIONAL 302연구에서 이 같은 현상(초반에 생존 곡선이 교차되어 감소하는)이 나타나지 않는다”고 강조했다.

이어 “이 같은 현상에는 다양한 이유가 있겠지만, 약동학적 또는 약리학적 특성이 작용하는 것으로 추측하고 있다”고 전했다.

또한 다른 면역항암제들에 비해 임상연구 단계에서 우리나라와 중국 등 아시아권의 비중이 컸는데, 약제에 대한 신뢰에 보다 긍정적으로 작용했다는 평가다.

안 교수는 “과거에는 중국에서 발표하는 임상연구 데이터에 대한 신뢰가 높지 않았지만, 몇 해 전부터 견고한 연구 결과를 지속적으로 발표하고 있다"면서 “특히 티슬렐리주맙의 경우에는 초기 글로벌 임상을 진행할 때에도 한국의 연구기관들을 많이 참여했는데, RATIONAL 302 연구뿐 아니라 다른 연구를 통해서도 티슬렐리주맙을 많이 접하게 됐다”고 전했다.

이어 “이 과정에서 약제의 효과에 대한 경험은 물론 연구의 파트너로서 신뢰가 쌓였다”고 강조했다.

이 가운데 “베이진과 함께 연구 경험을 쌓아 본 연구자들이 늘어나고 있고 저 또한 그 중의 한 명”이라면서 “여러 관련 임상연구들을 경험함으로써 티슬렐리주맙의 효능, 효과, 안정성 면에서 지금 임상현장에 들어와 있는 다른 면역항암제들과 충분히 경쟁력이 있다고 생각한다”고 피력했다.

특히 “하지만 가장 큰 문제는 현재 식도암에 있어 면역항암제에 보험 급여가 적용되지 않는다는 것”이라며 “현재 면역항암제 관련 여러 임상연구 결과를 살펴보면 효과면에서 큰 차이가 없으며 따라서 NCCN 가이드라인의 권고 수준도 비슷하다. 그렇다면 현실적으로 가장 중요한 것은 가격이 될 텐데, 테빔브라가 가격경쟁력이 좋다면 더욱 사용하지 않을 이유가 없다”고 역설했다.

 

◇동정적 사용 프로그램 적극적 참여, 이상반응 적어
현재 베이진은 동정적 사용 프로그램(Expanded Access Program, EAP)를 통해 일부 식도암 환자들에게 테빔브라를 제공하고 있다.

동적적 사용 프로그램이 얼마되지 않아 효능을 평가할 수 있을 만큼 데이터가 쌓이지는 않았지만, 이상반응 부담이 적어 환자들이 잘 따르고 있다는 전언이다.

안 교수는 “식도암 환자들은 경제적으로 어려운 경우가 많아 본인부담 치료를 감당하기 쉽지 않다”면서 “우리 병원만 하더라도 경제적 여건이 좋지 않은 환자분들이 많은 편”이라고 지적했다. 

이로 인해 “실제로 효과가 증명된 치료제가 눈 앞에 있는데도 보험 적용이 되지 않아 면역치료제이야기를 꺼내기 어렵다는 의사들도 있다”면서 “괜히 말을 꺼냈는데, 경제적으로 감당할 수가 없다면, 의사도, 환자도, 보호자도 모두 각자 죄스럽고 불편한 생각이 들 수밖에 없기 때문”이라고 토로했다

이 가운데 “이런 상황에서 베이진이 환자 대상 약을 무상으로 공급하는 프로그램을 진행하고 있어, 개인적으로는 너무나 감사하다"며 "어떻게든 더 많은 환자들이 혜택을 누릴 수 있도록 경쟁적으로 열심히 지원하고 있다 ”고 전했다.

이어 “이 프로그램이 열린 지가 아직 한 달이 채 안 되어서, 효과를 판단하기에는 이르지만, 예상치 못한 이상반응은 없었고 환자분들도 투약이 편리하다는 의견들을 전해오고 있다”면서 “현재로선 임상적 적용에 무리가 없는 약제라는 생각이지만, 충분한 정보가 수집될 필요가 있다”고 제언했다.

 

◇식도암 치료, 미충족 수요 많지만 접근성이 가장 큰 문제
안 교수는 동정적 사용 프로그램을 통해 테빔브라를 공급하고 있는 베이진에 감사하다는 뜻을 전하면서, 궁극적으로는 미충족 수요(Unmet-Needs)가 큰 식도암 환자들을 위해 접근성을 개선해야 한다고 당부했다.

그는 “약이 있는데 사용하지 못하는 현실이 의사 입장에서 가장 안타깝고, 어떨 때는 자괴감마저 든다”고 토로했다.

특히 “진행병기에서 진단되므로 항암화학요법을 받아야 하는 환자의 비율이 높지만, 십수년간 약제 개발이 더뎠고, 치료제를 본인 부담으로 쓸 수 있는 경제적 여건이 상대적으로 좋지 않다는 등 여러 가지 상황을 종합적으로 고려했을 때, 식도암 환자들에게 충족되지 못하는 의료 수요가 매우 많다는 점을 강조하고 싶다”고 말했다.

이 가운데 “베이진이 식도암에서 티슬렐리주맙의 개발, 검증, 승인에 이어 환자에게 실제로 닿기까지 진정성을 가지고 노력해주어 식도암을 치료하는 의사의 입장에선 너무나 감사하다”면서도 “기다릴 시간이 많지 않은 재발, 전이성 식도암 환자들에게 티슬렐리주맙을 위시한 면역항암제가 보험 적용이 되어 비용 부담 없이 투약할 수 있는 세상이 오길 기대한다”고 바람을 전했다.


댓글삭제
삭제한 댓글은 다시 복구할 수 없습니다.
그래도 삭제하시겠습니까?
댓글 0
댓글쓰기
계정을 선택하시면 로그인·계정인증을 통해
댓글을 남기실 수 있습니다.