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최종편집 2024-06-25 23:29 (화)
모더나 카일 홀렌 수석 부사장
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모더나 카일 홀렌 수석 부사장
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2024.06.05 06:00
  • 댓글 0
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mRNA 기반 INT, 광범위한 암종에서 가능성 확인

[의약뉴스 in 시카고]

 

Not just positive, but dramatically positive.

 

코로나19 팬데믹 종식에 크게 기여한 mRNA 플랫폼이 항암분야에서도 꽃을 피우기 시작했다.

mRNA 분야 글로벌 리더 모더나가 이 플랫폼을 활용한 ‘개인 맞춤형 신생항원치료(Individualized Neoantigen Therapy, INT)라는 개념을 도입, 실제 임상연구를 통해 그 가치를 입증한 것.

3일(현지시간) 미국임상종양학회 연례학술회의(ASCO 2024)에서 공개된 임상 2상 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 연구에서 모더나가 개발하고 있는 개인 맞춤형 신생항원 치료제, mRNA-4157이 면역항암제 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)와 시너지를 발휘해 재발 위험이 높은 고위험 흑색종 환자의 사망 위험을 50% 이상 줄인 것으로 보고됐다.(하단 관련기사 참조)

모더나의 카일 홀렌 수석부사장은 이 연구 결과를 두고 “단순히 긍정적인 결과가 아니라, 극적으로 긍적적인 결과”라고 자부심을 드러냈다.

특히 그는 개인 맞춤형 신생항원 치료제가 흑생종뿐 아니라 다양한 암종에서 극적인 영향을 줄 수 있는 놀라운 잠재력을 보유하고 있다고 자신감을 보였다.

의약뉴스는 학술대회 현장에서 카일 홀렌 부사장을 만나 개인 맞춤형 신생항원치료의 개념과 이번 연구에 대한 평가, 향후 전망 등을 조명했다.

 

▲ mRNA 분야 글로벌 리더 모더나가 이 플랫폼을 활용한 ‘개인 맞춤형 신생항원치료(Individualized Neoantigen Therapy, INT)라는 개념을 도입, 실제 임상연구를 통해 그 가치를 입증했다. 의약뉴스는 이 연구 결과가 발표된 ASCO 2024 현장에서 카일 홀렌 부사장을 만나 개인 맞춤형 신생항원치료의 개념과 이번 연구에 대한 평가, 향후 전망 등을 조명했다.
▲ mRNA 분야 글로벌 리더 모더나가 이 플랫폼을 활용한 ‘개인 맞춤형 신생항원치료(Individualized Neoantigen Therapy, INT)라는 개념을 도입, 실제 임상연구를 통해 그 가치를 입증했다. 의약뉴스는 이 연구 결과가 발표된 ASCO 2024 현장에서 카일 홀렌 부사장을 만나 개인 맞춤형 신생항원치료의 개념과 이번 연구에 대한 평가, 향후 전망 등을 조명했다.


◇mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 “드라마틱하게 긍정적인 결과”
종양학은 생존을 위한 암환자와 암세포간 끊임없는 전쟁이다. 생존을 위해 암세포의 약점을 찾아 공세를 퍼부으면 암세포 역시 생존을 위해 다양한 방법으로 외부의 공격을 회피한다.

개인 맞춤형 신생항원치료(이하 INT)는 암세포와 싸우는 면역체계(T세포)에 관여, 사멸해야 할 암세포를 드러내 공격을 용이하게 한다.

mRNA-4157은 이처럼 각 개별 환자의 고유한 종양 돌연변이를 표적으로 내인성 항종양 T세포 반응을 증가시키도록 설계된 mRNA 기반 개인맞춤형 신생항원 치료제다.

카일 홀렌 수석부사장은 “키트루다와 같은 면역관문억제제는 종양학에서 큰 발전을 이루었으며, 암과 싸우기 위해 실제로 T세포와 면역체계를 활성화시켰다”면서 “하지만, 안타깝게도 T세포는 어디로 가야할지 방향이 없어서 이 가운데 다수는 암과 싸우겠지만, 불행하게도 이들 중 일부는 신체의 다른 부위와 싸워 면역 관련 부작용을 일으킨다”고 지적했다.

이어 “INT가 하는 일은 T세포에게 암이 있는 곳과 암에 도달하는 방법, 그리고 어떤 세포와 싸워야 하는지를 가르치는 것”이라면서 “이처럼 T세포를 활성화한 다음 암과 싸우기 위해 필요한 주소를 제공하는 조합은 암을 제거하기 위한 완벽한 조합”이라고 의미를 부여했다.

이 가운데 ASCO 2024를 통해 공개된 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 연구 결과는, INT와 면역항암제가 실제 암환자에게서 예상대로 작동한다는 것을 보여줬고, 이를 통해 INT의 가설을 증명했다는 평가다.

그는 “이번에 발표한 연구 결과는 치료 3년 후의 후속 평가로, INT의 지속적인 혜택을 확인했다”면서 “키트루다 단독요법대비 INT를 추가한 그룹에서 재발의 위험이 49% 감소해 상당수의 환자가 재발 없이 생존해 있었고, 원격 전이 또는 사망의 위험도 62% 감소하는 상당히 좋은 결과를 얻었다”고 강조했다..

특히 “올해 우리가 제시한 또 다른 중요한 이정표는 이전에 제시하지 않았던 새로운 평가변수로, 바로 전체생존율(Overall Survival, OS)”이라며 “흥미롭게도 상대위험비(Hazard Rateio, HR)가 0.42로 사망의 위험을 절반 이상 줄였다”고 내세웠다. 

이어 “이처럼 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 연구에서 우리가 살펴본 모든 평가변수가 긍정적이었으며, 단순히 ’긍정적‘인 것이 아니라 ’극적으로 긍정적‘이었다”며 “이러한 연구 결과는 INT가 환자에게 진정한 영향을 미친다는 것을 의미한다”고 역설했다.

홀렌 부사장은 mRNA-4157를 상용화하기 위해 현재 3상 임상을 진행 중이라고 전했다.

그는 “3상은 INTERpath-001로 환자들이 이 연구에 등록하는 것을 보게 되어 매우 기쁘다”며 “우리는 올해 말까지 환자 등록을 마칠 수 있기를 바라고 있다”고 기대를 밝혔다.

다만 “상용화 일정은 주로 규제 기관의 손에 달려 있으며, 우리는 이 일정이 어떻게 될지 결정하기 위해 전 세계 규제 기관과 적극적으로 대화하고 있다”면서 “하지만 현재로서는 이에 대한 확정적인 답변은 없다”고 전했다.

▲ 홀렌 부사장은 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 연구 결과에 대해 "단순히 ’긍정적‘인 것이 아니라 ’극적으로 긍정적‘이었다”며 “이러한 연구 결과는 INT가 환자에게 진정한 영향을 미친다는 것을 의미한다”고 자부심을 드러냈다.
▲ 홀렌 부사장은 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 연구 결과에 대해 "단순히 ’긍정적‘인 것이 아니라 ’극적으로 긍정적‘이었다”며 “이러한 연구 결과는 INT가 환자에게 진정한 영향을 미친다는 것을 의미한다”고 자부심을 드러냈다.


◇광범위한 암종에서 가능성 확인, 단독요법 가능성도 타진
홀렌 부사장은 현재 다양한 암종에서, 다양한 요법으로 INT의 가능성을 타진하고 있으며, 현재까지는 광범위한 암종에서 무궁무진한 가능성을 확인하고 있다고 전했다.

그는 ”INT에서 한 가지 독특한 점은, 어느 한 유형의 조직학에만 국한되지 않는 것으로 보인다는 것“이라면서 “INT는 매우 다양한 암 환자들에게 극적인 영향을 미칠 수 있는 놀라운 잠재력이 있다”고 강조했다.

구체적으로 “INT는 특정 단백질 유전자를 발현해야 그 단백질에 영향을 미치는 표적 치료제와는 개념이 다르다”며 “돌연변이 패턴을 관찰하면 해당 유형의 암에 대해 INT를 개발할 수 있는데, 모든 암에는 돌연변이 부담과 돌연변이 발자국이 있기 때문에 모든 유형의 암에 대한 INT를 개발할 수 있다”고 설명했다.

이어 “이처럼 우리는 INT가 모든 종류의 암을 치료할 가능성이 있다고 믿고 있으며, 현재 흑색종 외에도 다른 많은 유형의 종향을 탐색하고 있다”며 “피부편평세포암. 방광암, 신세포암, 폐암 연구 등을 진행 중으로, 모든 종양 유형에서 유사한 유형의 반응이 있는지는 시간이 알려줄 것”이라고 자신감을 드러냈다.

특히 그는 “혈액암은 더욱 흥미롭다”며 “만성림프구백혈병(CLL)의 같은 경우 의사가 환자의 상태를 관찰할 때 드러나는 징후나 증상이 없으면 치료제를 제공하지 않는데, 이처럼 관찰 단계에 있는 사람에게 INT를 제공할 수 있기 때문”이라고 소개했다. 

또한 “각각의 부작용 양상으로 설명하면 누군가는 기꺼이 독성 화학요법 대신 INT를 선택할 것”이라며 “INT는 가혹한 부작용 프로파일이 있는 독성 화학요법과 달라 훨씬 안전하기 때문에, 보다 온화한 개입을 선호하는 적응증으로 보다 빠르게 이동하고 있다”고 내세웠다.

홀렌 부사장은 실제로 다양한 유형의 암종과 다양한 조합에서 INT의 가능성을 확인하고 있다고 소개했다.

그는 “우리는 현대 키트루다와의 조합을 연구하고 있지만, 항암화학요법과 결합하는 연구도 시작했으며, INT를 단독요법으로 제공할 수 있는 미래도 탐구하고 있다”고 전했다.

뿐만 아니라 “종양변이부담(Tumor Mutational Burden, TMB) 높은 경우와 낮은 경우, 종양 염증 점수가 높은 경우와 낮은 경우, 다양한 HLA 일배체형을 가진 환자, BRAF 변이 환자ctDNA 양성 환자 등 다양한 환자를 살펴봤지만, 아직까지 INT가 도움이 되지 않는 그룹은 찾지 못했다”면서 “미래에나 INT에 응답하지 않는 하위 그룹이 있다는 것을 알아낼 수 있을 것”이라고 INT의 무한한 가능성을 자신했다.

 

▲ 홀렌 부사장은 “10년 전만 하더라도 기술이 없었기 떄문에 INT 제조 과정에 몇 년이 걸렸을 것이고, 결국 불가능했을 것”이라며 “하지만 지금은 6주 이내에 이를 전달할 수 있다”고 내세웠다.
▲ 홀렌 부사장은 “10년 전만 하더라도 기술이 없었기 떄문에 INT 제조 과정에 몇 년이 걸렸을 것이고, 결국 불가능했을 것”이라며 “하지만 지금은 6주 이내에 이를 전달할 수 있다”고 내세웠다.


◇맞춤형 설계 위한 투약 전 제조공정은 한계
그러나 환자에게 투약하기 전 짧지 않은 제조공정은 INT의 한계다. 특히 시급하게 치료를 시작해야 하는 말기암 환자들은 INT를 기다리기가 쉽지 않다.

홀렌 부사장은 “INT는 개별화된 제조 계획이 필요한 매우 독특하고 개별화된 치료법”이라고 전제했다.

이어 “우리가 하는 일은 종양 샘플을 채취한 다음 전체 엑솜 서열 분석을 통해 서열을 분석하는 것으로, 정상 조직의 염기서열도 분석한 다음 변이 호출이라는 작업을 수행해 종양에 있는 고유한 돌연변이를 분석한다”고 설명했다.

또한 “HLA 테스트도 하고 RNA-Seq도 수행하는데, RNA-Seq 데이터는 이러한 돌연변이 중 얼마나 많은 것이 암에서만 생성될 수 있는 독특한 단백질, 즉 신생항원(Neoantigen)으로 이어질 수 있는지 파악하는데 도움이 된다”고 부연했다.

다음으로 “이 모든 정보를 독점적인 알고리즘에 입력하는데, 이 알고리즘은 이러한 단백질 중 어떤 단백질이 가장 강력한 면역 반응으로 이어질지 예측한다”며 “이 알고리즘을 사용해 1000개 이상의 단백질을 찾아가며 순위를 매겨, 이 순위를 기준으로 면역 반응을 유발할 가능성이 가장 높은 상위 34개를 선택, 이를 mRNA에 넣고 LNP로 싸서 환자에게 보낸다”고 과정을 설명했다.

이처럼 복잡한 과정을 6주 이내로 단축, 환자들에게 최대한 빠르게 전달할 수 있다는 것이 홀렌 부사장의 설명이다.

비록 현재는 미국에서 INT를 제조하고 있지만 전 세계가 열려 있어 다른 나라에서도 투약까지 시간이 지연되지 않아 다른 국가로 제조 시설을 확대하는 방안은 고민하지 않고 있다는 것.

그는 “상상할 수 있듯이 10년 전만 하더라도 기술이 없었기 떄문에 이 과정에 몇 년이 걸렸을 것이고, 결국 불가능했을 것”이라며 “하지만 지금은 6주 이내에 이를 전달할 수 있다”고 내세웠다.

뿐만 아니라 “우리의 연구는 전 세계적으로 열려 있는데, 미국의 제조 시설에서 전 세계적으로 배송할 수 있었다”면서 “우리가 관찰한 바로는 미국과 세계의 다른 지역을 비교할 때 시간 지연이 없었다”가 강조했다.

다만 “미래에는 상황이 바뀔 수 있고, 원하는 만큼의 용량을 생산하지 못할 수도 있지만 ”제조 시설 확장에 대해서는 아직 아무런 결정도 내리지 않았다“고 덧붙였다.

그럼에도 불구하고, 환자들이 약 6주의 제조 기간을 버티기 어려운 상황에서는 INT를 적용하기가 어렵다.

조기 단계의 환자에서 수술 보조요법으로 평가한 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 연구를 전이 단계의 환자에게 적용하는 무리라는 의미다.

홀렌 부사장은 ”현재 우리 연구는 보조적 환경에서 진행되고 있다“면서 ”즉 누군가가 수술을 받은 후 수술에서 회복할 때, 그 기간 동안 치료를 시작한다는 의미“라면서 ”따라서 치료를 시작하는 데 큰 지연이 없었다“고 설명했다.

그러나 ”만약 누군가 아주 빠르게 자라는 전이성 암을 앓고 있다면, 치료를 위해 4~6주를 기다릴 수 없는 상황이 될 수도 있다“면서 ”따라서 우리는 진행 가능성을 보여주는 징후에 주의를 기울여야 한다“고 강조했다.

 



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