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서울대학교병원 류마티스내과 이은봉 교수
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서울대학교병원 류마티스내과 이은봉 교수
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2024.05.13 03:04
  • 댓글 0
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젤잔즈, 치료 가능환 환자의 범위를 넓혔다

[의약뉴스]

 

새로운 차원의 길을 열었다

자가면역질환 치료제 시장의 패러다임 전환을 이끈 젤잔즈(성분명 토파시티닙, 화이자)가 올해로 국내 출시 10주년을 맞이했다.

젤잔즈는 주사제가 주를 이루던 자가면역질환 치료제 시장에서 경구제로의 전환을 이끈 최초의 야누스 키나아제(JAnus Kinase, JAK) 억제제로, 국내에서는 2014년 출시됐다.

2014년 출시 후 류마티스관절염에서 강직성척추염, 궤양성대장염, 건선성관절염으로 꾸준하게 적응증을 확대하며 선택의 폭을 넓혀왔다.

기존의 생물학적제제 못지않은 강력한 효과에 경구제라는 장점을 더해 지난 10년간 자가면역질환 환자들의 삶의 질을 크게 개선했다는 평가다.

의약뉴스는 최초의 경구용 JAK 억제제, 젤잔즈의 국내 출시 10주년을 맞아 서울대학교병원 류마티스내과 이은봉 교수를 만나 류마티스관절염 치료에 있어 젤잔즈의 가치를 조명했다.

 

▲ 자가면역질환 치료제 시장의 패러다임 전환을 이끈 젤잔즈(성분명 토파시티닙, 화이자)가 올해로 국내 출시 10주년을 맞이했다. 의약뉴스는 최초의 경구용 JAK 억제제, 젤잔즈의 국내 출시 10주년을 맞아 서울대학교병원 류마티스내과 이은봉 교수를 만나 류마티스관절염 치료에 있어 젤잔즈의 가치를 조명했다.
▲ 자가면역질환 치료제 시장의 패러다임 전환을 이끈 젤잔즈(성분명 토파시티닙, 화이자)가 올해로 국내 출시 10주년을 맞이했다. 의약뉴스는 최초의 경구용 JAK 억제제, 젤잔즈의 국내 출시 10주년을 맞아 서울대학교병원 류마티스내과 이은봉 교수를 만나 류마티스관절염 치료에 있어 젤잔즈의 가치를 조명했다.


◇젤잔즈, 류마티스 치료에 새로운 길을 열었다 
류마티스관절염은 관절 활막의 지속적인 염증 반응을 특징으로 하는 만성 염증성 질환으로, 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았으나 자가면역 현상이 주요 기전으로 알려져 있다.

피로감, 식욕 부진, 전신 쇠약감 전구증상으로 시작해 질병이 진행하면서 염증이 침범된 관절에 통증과 종창이 발생하며, 관절 손상은 물론 심혈관 질환 등 다양한 합병증을 유발할 수도 있다.

대한내과학회의 류마티스관절염 진료지침에 따르면, 류마티스관절염을 치료하지 않을 경우 발병 후 2년 이내에 돌이킬 수 없는(비가역적) 손상이 발생할 수 있다.

생물학적제제가 등장하기 전, 류마티스관절염에서는 주로 비스테로이드성 진통소염제(NASIDs)나 스테로이드제, 또는 메트트렉세이트(MTX) 등 전통적 항류마티스 약제(DMARDs)를 사용했으나, 질병 진행을 억제하기에는 한계가 있었다.

이 가운데 2000년을 전후로 TNF-α 억제제 등 생물학적제제들이 등장하면서 하나의 전기가 마련됐다.

통증 감소는 물론 골미란 등 관절과 뼈의 변형을 억제하는 효과로 기존 치료제의 한계를 넘어선 것. 

특히 기존의 약제에 반응하지 않던 환자에서도 강력한 효과를 보여 류마티스 관절염 치료의 중심축이 됐다.

하지만, 생물학적제제의 특성상 내성이 발생해 시간이 흐를수록 치료 효과가 떨어지고, 반복된 주사에 순응도가 저하되는 한계가 있었다.

이은봉 교수는 “기존에는 항류마티스제(DMARDs)를 사용하다 2000년도에 생물학적 주사제제가 출시됐다”면서 “생물학적제제의 출시로 치료가 한 단계 진전됐지만 주사제라는 불편함과 고가라는 점, 그리고 치료에 반응하지 않는 환자가 있다는 것이 한계였다”고 설명했다. 

특히 “생물학적 제제도 완치가 되는 약이 아니기 때문에 평생 주사를 맞아야 하는데, 항체 때문에 약효가 감소했다”면서 “이러한 문제들로 새로운 치료제의 필요성이 대두됐을 때, 바로 젤잔즈, 즉 토파시티닙이라는 완전히 새로운 클래스의 치료제가 출시됐다”고 전했다.

최초의 JAK 억제제 젤잔즈는 염증성 사이토카인이 사용하는 세포 내 신호전달 경로인 JAK pathway(JAK1, JAK2, JAK3와 소량의 TyK2)를 억제, 염증성 사이토카인의 증가를 억제한다.

새로운 기전을 통해 젤잔즈는 다수의 3상 임상 연구에서 기존의 생물학적제제에 불충분한 반응을 보였던 환자는 물론, 이전에 생물학적제제 치료 이력이 없었던 환자에서도 빠르고 강력하게 증상을 개선하는 효과를 입증했다.

특히 ORAL Standard 연구에서는 대표적인 생물학적제제인 아달리무맙(제품명 휴미라) 대비 비열등성을 입증했다.

구체적으로 이 연구에서 젤잔즈의 6개월 시점 ACR20 도달률은 51.5%, 아달리무맙은 47.2%, 위약은 28.3%로 나타났다.

또한, ACR50은 젤잔즈가 36.7%, 아달리무맙이 27.6%, 위약은 12.3%였고, ACR70은 각각 19.9%와 9.1%, 1.9%로 보고됐다.

한 발 더 나아가 1차 평가변수를 ACR50으로 끌어올린 ORAL Standard 연구에서도 아달리무맙 대비 비열등성을 입증하며 입지를 더욱 공고하게 다졌다. 

이은봉 교수는 “류마티스 관절염은 세포 안에 염증이 생기는데, 기존의 생물학적제제는 세포에 항체가 바인딩해 그 세포가 작용하지 못하게 하는 기전이지만, 토파시티닙은 염증 세포의 세포 내 신호전달 부위를 표적해 염증 발생을 억제하는 완전히 새로운 방식의 치료제”라고 차이를 설명했다.

또한 “토파시티닙은 경구제라는 장점이 있어 환자의 복용 편의성을 증대했고 치료에도 쉽게 접근할 수 있게 했다”면서 “뿐만 아니라 연구 결과 토파시티닙의 효과는 생물학적제제와 비슷했다”고 부연했다.

이어 “전통적인 항류마티스치료제(conventional DMARDs)에서 생물학적 항류마티스제제에 이어, 토파시티닙으로 새로운 차원의 치료의 길이 열린 것”이라며 “의사 및 환자의 입장에서 볼 때, 선택할 수 있는 치료의 폭이 넓어졌다는 의미”라고 강조했다.


◇류마티스관절염 환자, 경구 치료 옵션 더 선호
젤잔즈는 생물학적제제가 등장해 류마티스 관절염 치료의 중심축을 경구제에서 주사제로 전환한 지 불과 10여년 만에 다시 경구제로 바꾸어 놓았다.

생물학적제제를 투약하는 환자들도 기저에 경구용 항류마티스제제를 투약해야 하는 만큼, 주사제와 경구제의 조합보다 경구제간의 조합을 더 선호했던 것.

이은봉 교수는 “류마티스 관절염 환자들이 TNF-α 억제제 주사를 맞을 때에는 단순히 주사만 맞는 것이 아니라 함께 경구제도 복용해야 한다”면서 “TNF-α 억제제 주사와 함께 경구제를 복용하면 주사의 효과가 향상되기 때문”이라고 설명했다.

이어 “주사는 가끔 맞는다고 해도, 추가로 매일 약을 복용해야 하기 때문에, 환자의 입장에서는 주사제를 더하는 것보다 경구제를 추가하는 것이 더 편리하다”면서 “특히 많은 환자들이 주사를 맞는 것을 두려워하거나 싫어하기 때문에, 가능하면 주사 없이 경구약만 추가하는 방식을 더 선호한다”고 부연했다.

이 가운데 2017년, 보건복지부가 젤잔즈의 건강보험 급여 기준을 생물학적제제와 동등한 수준으로 끌어올리면서 경구제로의 전환이 더욱 빨라졌다.

이은봉 교수는 “토파시티닙이 생물학적 제제와 효과가 비슷하다는 것이 알려지면서 토파시티닙을 사용하는 환자 수가 급격하게 증가했다”면서 “이러한 추세가 지속됐다면 항류마티스제제 치료를 실패한 환자에게 토파시티닙이 1차 선택지가 됐을 것”이라고 전했다.

그러나 2021년, 뜻밖의 변수가 발생했다. 대규모 무작위 대조 임상, ORAL Surveillance에서 일부 심혈관질환 고위험군에서 젤잔즈가 TNF-α 억제제보다 심혈관질환 발생 위험이 더 높았다고 보고한 것.

이 교수는 “ORAL Surveillance 연구 결과가 발표되면서 상황이 좀 바뀌었다”면서 “이 연구에서 토파시티닙이 TNF-α 억제제보다 고령층과 심혈관계 위험이 높은 환자에서 심혈관계 질환 및 악성종양 발생률이 더 높은 것으로 발표돼 고령층과 같이 심혈관계 질환의 위험이 높은 환자에서는 전통적인 항류마티스제제 치료에 실패한 경우, 토파시티닙 보다는 생물학적제제를 우선적으로 고려하고 있는 상황”이라고 전했다.

 

▲ JAK억제제의 안전성 논란을 촉발한 ORAL Surveillance 연구와 관련, 이 교수는 연구의 설계나 류마티스관절염의 특성을 고려하면, 연구 결과를 해석할 때 주의가 필요하다고 지적했다.
▲ JAK억제제의 안전성 논란을 촉발한 ORAL Surveillance 연구와 관련, 이 교수는 연구의 설계나 류마티스관절염의 특성을 고려하면, 연구 결과를 해석할 때 주의가 필요하다고 지적했다.


◇ORAL Surveillance 연구, 부정할 수는 없지만 해석엔 주의해야
ORAL Surveillance 연구 결과가 발표된 이후 한동안 JAK 억제제들은 안전성 논란에 시달려야 했다.

ORAL Surveillance 연구를 전후로 다수의 연구에서 JAK 억제제들의 안전성을 지지하는 결과가 보고됐지만, 논란을 벗어나지는 못했다.

오히려 주요 가이드라인에서 고령이나 심혈관질환 고위험군에는 JAK 억제제 투약을 주의하도록 권고하고 있으며, 허가사항에도 이 같은 내용이 반영되고 있다.

다른 연구들에 비해 근거 수준이 높은 무작위 대조 임상으로, 이를 부정할 수는 없다는 것이 이 교수의 설명이다.

다만, 연구의 설계나 류마티스관절염의 특성을 고려하면, ORAL Surveillance 연구 결과를 해석할 때 주의가 필요하다는 지적이다.

그는 “무작위 연구의 결과를 부정할 수는 없지만 ORAL Surveillance 연구는 해석의 여지가 다양하다”고 평가했다.

그럼에도 불구하고 “사례-보고 연구나 환자-대조군 연구, 코호트 연구 등 다양한 연구 방법이 있지만 그 중 가장 신뢰성이 있는 연구 디자인은 무작위 대조연구”라며 “무작위 대조 연구로 진행된 ORAL Surveillance의 연구 결과를 부정할 수는 없기 때문에 가이드라인에도 반영됐다”고 설명했다.

다만 “거의 대부분의 연구는 약제의 효과를 보는 것이 연구의 주제이고, 부작용은 연구 중에 부차적으로 확인한다”면서 “반면, ORAL Surveillance 연구는 부작용을 연구의 주제로 삼아 무작위 대조 연구를 진행한 아주 특이한 연구”라고 지적했다. 

이어 “다른 약제들도 약물의 부작용을 주제로 해서 동일한 디자인으로 연구를 진행한다면, 어떤 결과가 나올지 알기 힘들다”며 “따라서 ORAL Surveillance 연구에만 기반해서 특정 약제의 위험성을 비교평가하는 것은 매우 조심스러울 수밖에 없다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “ORAL Surveillance는 류마티스 관절염 환자 전체를 대상으로 한 연구가 아니라 류마티스 관절염 환자 중에서도 심혈관위험이 높은 환자만을 대상으로 한 연구이고, 또 토파시티닙과 주사제 전체를 비교한 것이 아니라 특정 TNF-α 억제제하고만 비교한 연구였다”면서 “그러나 류마티스 관절염과 같은 염증성 질환은 그 자체가 이미 심혈관 질환과 악성종양 발생률이 높기 때문에, 토파시티닙을 포함한 항염증제들은 오히려 심혈관 질환이나 악성종양의 발생률을 낮출 가능성도 배제할 수 없으며, 낮추는 정도가 특정 환자군에서는 토파시티닙보다는 TNF-α 억제제가 더 높았던 것일 수도 있다”고 한계를 분명히 했다.

젤잔즈가 특정 류마티스 관절염 환자의 심혈관질환이나 종양의 발생 위험을 높이는 것이 아니라 오히려 그 위험을 줄여주지만, 그 정도가 일부 환자에서는 TNF-α 억제제보다 못했을 수도 있다는 것.

그럼에도 불구하고 ORAL Surveillance 연구 결과가 마치 젤잔즈가 위험을 더 높이는 것을 의미하는 것으로 해석해서는 안된다는 지적이다.

이 교수는 “Oral surveillance 연구에서는 토파시티닙이 TNF-α 억제제보다 다소 위험하다고 나왔지만, 다른 여러 3상, 4상 연구나 시판 후 실생활 연구 결과들에서는 토파시티닙과 TNF-α억제제의 위험도가 비슷하다는 결과들이 대부분”이라고 강조했다.

이에 “보다 충분한 연구결과들이 모여야 정확한 사실을 알 수 있을 것”이라며 “현재까지의 데이터는 아직 확정적이라고 보기 어렵고, 장기적 데이터가 쌓이면 최종적으로 토파시티닙의 위험성에 대해 밝혀질 것”이라고 전했다.

다만 “류마티스 관절염 환자에게 토파시티닙을 어떻게 투여해야 하는지 아직 가이드라인이 완전히 정립되지는 않았지만, 현재로서는 심혈관계 고위험군이나 고연령층 환자 대상으로는 TNF-α억제제를 우선적으로 사용하는 것이 일반적”이라면서 “하지만, 젊은 환자나 심혈관계 질환 고위험군이 아닌 경우에는 토파시티닙이 다른 제제보다 부작용이 더 많다는 증거는 없는 상태”라고 역설했다.

이어 “(안전성 논란에도 불구하고) 환자들에게 주사제를 포함한 여러 치료의 효능, 부작용, 편의성들을 설명해주고 선택을 하게 하면, 경구제인 토파시티닙을 선호하는 환자들도 많다”고 전했다.


◇젤잔즈로 새 길이 열린 류마티스 관절염, 이제는 완치의 길을 향해 나아가야
인터뷰를 마무리하며 이은봉 교수는 젤잔즈 출시 후 지난 10년간의 여정 중에서 무엇보다 기존 치료제에 반응하지 않는 환자들에게 새로운 기회를 제공했다는 부분에 가장 큰 의미를 부여했다.

그는 “생물학적제제에도 효과가 없는 환자들이 상당수이기 때문에 토파시티닙은 새로운 치료제로서 의사들이 치료할 수 있는 환자의 범위를 더 넓혔다는 점에서 큰 의미가 있는 약”이라며 “환자들이 경구약제로도 주사제에 버금가는 효과를 얻게 됐다는 점도 의미가 크다”고 평가했다. 

다만 “아직까지 어떤 약으로도 치료되지 않는 환자가 여전히 존재할 뿐 아니라, 현재까지의 약들은 근본작인 치료제라기 보다는 염증을 낮추는 약들이어서 평생 투여해야 한다는 것이 한계”라며 “따라서 완치가 가능한 치료제를 개발하는 것이 최종적으로 나아가야 할 치료 방향”이라고 강조했다.


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