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최종편집 2024-02-23 22:49 (금)
서울아산병원 종양내과 류민희 교수
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서울아산병원 종양내과 류민희 교수
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2023.10.11 06:00
  • 댓글 0
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한국인 위암 환자에 옵디보 효과 고무적

[의약뉴스]

 

소외된 환자들을 위해 치료 접근성을 개선해야.

지난 9월, 대한종양내과학회 국제학술대회(KSMO 2023)에서 ATTRACTION-4 임상의 한국인 환자 대상 장기 추적결과를 발표한 서울아산병원 종양내과 류민희 교수가 ‘베스트 포스터 프레젠테이션 어워드(Best Poster Presentation Awards)’를 수상했다.

이 연구는 HER2 음성 진행성/재발성 아시아(한국, 일본, 대만) 위암 환자를 대상으로 PD-L1 발현율에 관계없이 면역항암제 옵디보(성분명 니볼루맙, 오노ㆍBMS)의 임상적 가치를 평가한 3상 임상이다.

위암은 우리나라에서 발병률 2~4위를 오르내리는 다빈도 암으로, 내시경 검사가 일반화되면서 조기 발견과 그에 따른 생존율 개선이 이루어지고 있지만, 전이 단계에서 발견되면 5년 생존율에 5~7%에 불과한, 가장 예후가 좋지 않은 암종이기도 하다.

그나마 2000년 이후 HER2 표적치료제들이 등장하면서 HER2 양성 위암환자는 생존율이 개선됐지만, 전체 위암 환자 중 약 80%를 차지하는 HER2 음성 환자에서는 뚜렷한 치료 옵션이 없었다.

이 가운데 옵디보는 지난 20여 년간 난공불락의 요새로 여겨졌던 HER2 음성 전이성 위암에서 CheckMate-649 연구를 통해 생존기간을 연장, 면역항암제 중 최초로 HER2 음성 전이성 위암 1차 치료제로 등극했다.

ATTRACTION-4는 서양인에 비해 위암의 질병 부담이 더 큰 아시아인 환자에서 옵디보의 가치를 평가하고자 진행한 연구로, 이 가운데 한국인 대상 3년 장기 추적관찰에서 여전히 대조군보다 더 높은 생존율을 유지한 것으로 확인됐다.

대한종양내과학회가 ‘베스트 포스터 프레젠테이션 어워드’로 수상 초록으로 선정한 것은 그만큼 HER2 음성 전이성 위암에서 미충족 수요가 상당했고, 또한 이 연구가 시사하는 바가 크다는 것을 의미한다.

이와 관련, 의약뉴스는 대한종양내과학회 국제학술대회 현장에서 연구 결과를 발표한 류민희 교수를 만나 HER2 음성 전이성 위암의 미충족 수요와 CheckMate-649 및 ATTRACTION-4 연구의 의미를 들어봤다.

 

▲ 지난 9월, 대한종양내과학회 국제학술대회(KSMO 2023)에서 ATTRACTION-4 임상의 한국인 환자 대상 장기 추적결과를 발표한 서울아산병원 종양내과 류민희 교수가 ‘베스트 포스터 프레젠테이션 어워드(Best Poster Presentation Awards)’를 수상했다. 이와 관련, 의약뉴스는 류민희 교수를 만나 HER2 음성 전이성 위암의 미충족 수요와 연구의 의미를 들어봤다.
▲ 지난 9월, 대한종양내과학회 국제학술대회(KSMO 2023)에서 ATTRACTION-4 임상의 한국인 환자 대상 장기 추적결과를 발표한 서울아산병원 종양내과 류민희 교수가 ‘베스트 포스터 프레젠테이션 어워드(Best Poster Presentation Awards)’를 수상했다. 이와 관련, 의약뉴스는 류민희 교수를 만나 HER2 음성 전이성 위암의 미충족 수요와 연구의 의미를 들어봤다.


◇CheckMate-649, 대규모 모집단으로 옵디보+화학요법 병용 임상적 효과 입증
국가암등록통계에 따르면, 지난 2020년 우리나라의 위암 환자는 총 2만 6662명으로 갑상선암과 폐암, 대장암에 이어 4번째로 많이 발생했다.

4위라고는 하나 1위 갑상선암과 비교해 약 2500명, 2위 폐암에 비해서는 약 2200명이 적은, 다빈도 암이다.

2000년 이전만 하더라도 위암의 5년 생존율은 50%를 넘지 못했지만, 최근에는 내시경의 발달과 국가검진사업으로 조기에 발견되는 환자들이 늘어 생존율이 80% 선에 근접하고 있다.

특히 국한 병기에 발견되는 환자들은 5년 생존율이 97.5%에 이르고 있어, 비교적 예후가 좋은 암종으로 여겨지고 있지만, 국소병기에서는 62.3%, 원격 전이 단계에서는 6.7%로 진행 단계에 따라 생존율이 급격하게 떨어진다.

특히 원격 전이 단계의 5년 생존율은 5대 암종(갑상선암, 폐암, 대장암, 위암, 유방암) 가운데 유일하게 10%를 하회하고 있으며, 연간 1만 명 이상이 발생하고 있는 암종(갑상선암, 폐암, 대장암, 위암, 유방암, 전립선암, 간암) 가운데 간암(3.1%)에 이어 두 번째로 낮다.

원격 전이단계에서 위암의 생존율이 낮은 이유는 다른 암종에 비해 항암제의 효과가 떨어지기 때문이다.

동일한 위암 환자의 조직 내에서도 특성이 다른 암세포가 혼재되어 있어 항암제에 잘 반응하지 않는다는 것.

류민희 교수는 “그동안 위암 치료 성적을 높이기 어려웠던 까닭 중 하나는 위암의 종양 이질성(Heterogeneity) 때문”이라며 “위암은 다른 암에 비해 동일한 종양 조직 안에서도 특성이 서로 다른 암세포가 혼재돼 있는 정도가 심하다”고 설명했다.

구체적으로 “표적 가능한 특정 유전자 변이가 있다 하더라도 이외에 다양하고 이질적인 돌연변이들이 많이 섞여 있기 때문에 표적치료제가 효과적이기 어려웠다”면서 “이로 인해 폐암, 유방암 등 다른 암과 달리 위암에서는 새로운 치료제 개발과 치료 성적 발전을 도모하기 어려웠다”고 부연했다.

그나마 HER2 양성 환자에서는 이를 표적하는 치료제들이 어느 정도 효과를 보였지만, 이러한 환자는 전체 위암 환자 중 약 20%에 불과했다.

이에 HER2 음성 환자에서 치료 성적을 개선하고자 다양한 시도가 이어졌지만, 번번이 실패로 돌아가던 가운데 옵디보가 CheckMate-649 연구를 통해 HER2 음성 환자의 생존율을 개선, 위암 치료의 패러다임 전환을 이끌었다.

 CheckMate-649는 29개국 175개 의료기관에서 2687명의 환자를 모집해 옵디보와 항암화학병용요법을 항암화학 단독요법과 비교한 대규모 3상 임상이다.

이 연구의 3년 장기 추적관찰 결과 옵디보와 항암화학요법 병용요법은 PD-L1 발현율(CPS) 5 이상의 환자는 물론 전체 환자(PD-L1 발현율 무관)에서도 항암화학 단독요법보다 생존율을 개선했다.

구체적으로 옵디보와 항암화학 병용요법의 전체생존기간(Overall Survival, OS) 중앙값은 전체환자군에서 13.7개월, PD-L1 CPS 5 이상인 환자에서는 14.4개월로 모두 대조군의 11.6개월 및 11.1개월을 상회했다.

또한 옵디보와 항암화학 병용요법의 3년 전체생존율은 전체호나자에서 17%, PD-L1 5 이상의 환자에서는 21%로, 모두 대조군의 10%를 크게 웃돌았다.

류민희 교수는 이전에 실패했던 다른 연구와 달리 CheckMate-649 연구가 성공한 배경에 대해 “임상시험의 표본 크기, 즉 등록된 환자 수의 규모가 임상시험의 성공 여부에 많은 영향을 미친다”면서 “이전부터 면역항암제가 위암 치료에서도 효과를 보일 것이란 예측은 있었으나, 이전 임상시험들은 약 500~700명 전후의 적은 환자 규모로 진행되다 보니 통계적으로 유의미한 결과를 얻기 어려웠던 반면, CheckMate-649 임상은 1500여 명의 대규모 환자를 대상으로 연구가 진행되면서 옵디보+화학요법 병용의 임상적 효과를 통계적으로 유의하게 입증할 수 있었다고 생각한다”고 분석했다.

이어 “이 연구 결과를 바탕으로 환자들이 위암 1차 치료에서 최초로 면역치료제가 포함된 옵디보+화학요법 병용요법의 혜택을 받을 수 있게 됐다는 점에서 의의가 크다”고 평가했다.

 

◇ATTRACTION-4, 한국인 대상 분석에서 장기 치료 효과 재확인
위암은 아시아인, 특히 우리나라에서 서양인에 비해 상대적으로 흔하게 보고되고 있다. 이질적인 암종의 특성과 함께 위암에서 치료제 개발이 더뎠던 또 다른 이유다.

CheckMate-649 임상 역시 서양에서 위암에 대한 관심이 크지 않았던 가운데 아시아 연구진들이 주도해 진행했다.

특히 이 연구에 참여한 약 25%의 환자가 아시아인이며, 70%의 환자는 아시아인에 흔한 위 자체암이어서 아시아인들에 시사하는 바가 컸다.

그럼에도 불구하고 여전히 비아시아인의 비중이 컸던 상황에서, 아시아 3개국(한국, 일본, 대만) 연구진이 아시아인만을 대상으로 한 ATTRACTION-4 연구를 진행했다.

그러나 첫 번째 분석 결과는 기대에 미치지 못했다. 2022년 발표된 전체 환자군(ITT)에 대한 분석에서 옵디보와 화학요법 병용요법이 1차 평가변수인 전체생존기간을 유의미하게 개선하지 못한 것.

하지만, 같은 해 대한위암학회 국제학술대회(KINGCA 2022)에서 발표된 한국인 대상 하위분석에서는 고무적인 결과가 도출됐다.

이 연구에 참여한 300명의 한국인 대상 하위분석 결과 기존의 표준요법인 항암화학요법에 옵디보를 추가한 그룹에서 생존율이 개선됐다는 것.

나아가 지난 9월 발표된 한국인 대상 3년 장기 추적관찰에서도 옵디보와 항암화학 병용요법의 이득이 유지된 것으로 보고됐다.

류민희 교수는 지난해 발표된 3개국 전체 환자 대상 분석에 대해 “옵디보와 항암화학요법 병용요법은 위약군 대비 무진행생존율(Progression-Free Survival, PFS)은 유의하게 개선시켰지만 전체생존율에서는 통계적인 차이를 입증하지 못했다”고 설명했다.

이어 “전체생존율에 차이가 없었던 이유로는 ATTRACTION-4 임상시험에 포함된 일본인 환자의 특성이 반영된 것으로 분석하고 있다”면서 “한국과 달리 일본에서는 일반적으로 임상시험에 비교적 예후가 좋은 환자들을 선별해 등록하는 경향이 있는데, 이 경우 위약군 대비 전체생존기간 개선 혜택을 통계적으로 입증하기 쉽지 않을뿐더러, 일본에서는 후속 3차 치료제로 옵디보를 투여 받은 환자들이 다수 있었다”고 지적했다.

반면 “한국인 환자 하위그룹에서 옵디보와 항암화학요법 병용요법은 무진행생존율에서 위약군보다 통계적으로 유의한 개선 효과를 보였으며 타 국가에 비해 개선 효과가 컸었다”면서 “통계적으로 의미가 있진 않았으나, 전체생존율에서도 타 국가에 비해 생존율 개선 효과가 높았고, 이번에 발표된 3년 장기 추적 관찰에서도 동일한 결과가 관찰됐다”고 밝혔다. 

이어 “하위그룹 분석이기 때문에 임상 피험자 수가 적긴 하지만, 한국인 환자를 대상으로 전체생존율과 무진행생존율 모두에서 옵디보와 항암화학요법 병용요이 항암화학 단독요법 대비 전반적으로 높은 효과를 확인할 수 있었다는 점은 의의가 있다”면서 “긍정적인 데이터가 매우 드문 위암 분야에서 ATTRACTION-4 임상에 참여한 약 300명의 한국인 위암 환자를 대상으로 3년간의 장기 추적 결과 옵디보와 항암화학 병용요법의 지속적이고 유의한 생존 혜택을 입증했다는 점에서 의미가 크다”고 강조했다. 

 

▲ 류민희 교수는 “긍정적인 데이터가 매우 드문 위암 분야에서 ATTRACTION-4 임상에 참여한 약 300명의 한국인 위암 환자를 대상으로 3년간의 장기 추적 결과 옵디보와 항암화학 병용요법의 지속적이고 유의한 생존 혜택을 입증했다는 점에서 의미가 크다”고 강조했다. 
▲ 류민희 교수는 “긍정적인 데이터가 매우 드문 위암 분야에서 ATTRACTION-4 임상에 참여한 약 300명의 한국인 위암 환자를 대상으로 3년간의 장기 추적 결과 옵디보와 항암화학 병용요법의 지속적이고 유의한 생존 혜택을 입증했다는 점에서 의미가 크다”고 강조했다. 


◇옵디보 병용요법 급여 적용 고무적이지만, 절반은 소외...지원 방안 모색해야
옵디보와 항암화학 병용요법은 CheckMate-649 연구의 고적인 결과를 토대로 2021년 이 HER2 음성 전이성 위암의 1차 치료제로 국내 허가를 받은지 2년 만인 지난 9월에야 건강험에 등재됐다.

임상연구에서 확인된 긍정적인 데이터에도 불구하고, 경제적 부담 탓에 권하기가 어려웠지만 이제는 보다 적극적으로 권할 수 있게 됐다는 전언이다.

류 교수는 “아무리 효과가 뛰어난 약제라 하더라도 비급여 상태에서는 환자의 경제적 부담으로 처방이 어려워 제대로 된 치료를 시행하기 어렵다”면서 “옵디보와 항암화학 병용요법 역시 2021년 국내 허가를 획득하기는 했으나, 비급여로 치료를 받기에는 비용이 높았기 때문에 그동안 치료를 시도하지 못하는 환자들이 많았다”고 전했다. 

특히 “의료진 입장에서도 환자들에게 선뜻 권하기 어려웠다”면서 “대학병원 환자들조차 경제적 부담을 토로하는데, 이보다 규모가 작은 지역병원에서는 어려움이 더욱 컸을 것”이라고 지적했다.

이에 “비록 2년이라는 시간이 걸렸지만 이제라도 옵디보와 항암화학 병용요법에 급여가 적용돼 환자들이 1차 치료 단계에서부터 효과적인 치료를 받을 수 있게 돼 기쁘게 생각한다”고 밝혔다.

그러나 임상 현장에서는 옵디보와 항암화학 병용요법의 급여기준이 반쪽에 그치고 있다는 지적이 나오고 있다.

CheckMate-649 연구에서는 PD-L1 발현율에 상관없이 임상적 이득이 확인됐음에도 불구하고, 급여기준은 PD-L1 CPS 5 이상으로 제한하고 있다는 지적이다.

류 교수는 “(현재의 급여 기준으로는) HER2 음성 진행성ㆍ전이성 위암 환자 중 약 절반이 옵디보와 항암화학 병용요법의 급여 혜택을 받을 수 있을 것”이라며 “반대로 말하면 나머지 절반의 환자는 옵디보와 항암화학 병용요법 치료의 기회를 받지 못한다는 뜻”이라고 지적했다 

그러나 “CheckMate-649 임상에서 옵디보와 항암화학 병용요법이 PD-L1 발현율과 관계없이 긍정적인 생존 혜택을 입증해 전체 환자(all-comer)에서 허가를 획득한 만큼, 건강보험 재정이 허용되는 선에서 급여 대상에서 제외된 환자들의 치료 접근성을 개선하기 위한 지원 방안을 모색할 필요가 있다”고 강조했다. 

특히 “고빈도 현미부수체 불완전성(MSI-high) 환자군의 경우, 임상에서 옵디보와 항암화학 병용이 항암화학 단독요법보다 확연하게 높은 전체생존기간 중앙값을 기록해(옵디보+항암화학 병용요법:38.7개월 vs. 항암화학 단독요법:12.3개월) 임상적 유용성을 입증한 만큼 별도의 급여 적용을 고려하는 것이 타당할 것”이라고 제언했다.

옵디보와 항암화학 병용요법의 급여대상에서 제외된 환자들이 현재 급여를 인정받고 있는 항암화학 단독요법에 비급여로 옵디보를 추가할 경우, 항암화학요법까지 비급여로 전환되는 것 역시 문제가 있다는 지적이다.

류 교수는 “고혈압이나 당뇨 등 다른 질환에서는 단독요법에 급여가 적용되는 치료제라면, 다른 약제와 병용할 때에도 급여가 인정되고 있다”면서 “이와 달리 항암제의 경우, A라는 항암제와 B라는 항암제가 각각은 급여 적용이 되더라도 A와 B를 병용할 경우 허가와 급여 적용 심사를 별도로 받아야 한하며, 승인이 되지 않으면 급여 적용이 되지 않는다”고 지적했다. 

이어 “다른 질환에 비해 상당히 불합리한 부분”이라며 “PD-L1 CPS 5 미만의 환자에서 옵디보와 항암화학 병용요법 전체에 대해 급여를 적용하지는 않더라도, 환자의 치료 접근성을 높이고 경제적 부담을 낮추기 위해서는 기존에 보험 급여가 인정된 항암화학요법만이라도 급여를 적용해야 한다”고 역설했다.


◇진행성ㆍ전이성 위암에 다양한 연구 진행...치료 성적 향상될 것
CheckMate-649는 단순히 HER2 음성 전이성 위암 환자들에게 새로운 치료 옵션 하나를 제공한 것에 그치지 않고, 후속 연구를 촉발했다.

그간 위암에 관심을 두지 않았던 제약사와 연구진들이 CheckMate-649 임상의 성공사례에 고무돼 적극적으로 연구에 나선 것.

그 결과 20여 년간 답보상태에 있던 HER2 음성 전이성 위암 분야에서 긍정적인 결과를 도출한 연구들이 적지 않게 등장하고 있다.

치료 성적 뿐 아니라 치료 옵션도 늘어가고 있는 만큼, 환자들도 낙심하지 말고 치료에 임해야 한다는 것이 류 교수의 당부다.

그는 “이번에 옵디보가 면역치료제 최초로 위암 영역에서 급여에 등재된 만큼 앞으로 면역항암제를 기반으로 한 1차 치료 요법이 확대될 것”이라며 “최근에는 면역항암제와 항암화학 병용요법에 더해 표적치료제를 추가했을 때의 효과를 평가하는 임상연구들이 활발하게 진행되고 있는데, 만약 긍정적인 데이터가 확인된다면 앞으로 위암 치료 옵션의 폭이 더욱 넓어지고, 치료 성적도 함께 향상될 수 있을 것”이라고 기대를 밝혔다.

특히 “한국은 전 세계에서 위암 치료 성적이 가장 좋은 국가 중 하나로, 위암 치료 발전을 선도하고 있으며, 국내 의료진 역시 풍부한 임상 경험을 바탕으로 주요 글로벌 임상연구에 활발하게 참여하고 있다”면서 “옵디보와 같이 효과적인 치료 옵션들이 진행성ㆍ전이성 위암에서도 개발되고 있는 만큼 향후 위암 치료 성적이 더욱 향상될 것”이라고 전망했다.

이에 “국내 진행성 위암 환자들도 낙심하지 말고 의료진과 긴밀히 상의해 치료 성적이 개선되기를 바란다”고 전했다.


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