[의약뉴스] 노바티스의 심부전 치료제 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)가 최근 심부전 악화를 경험한 후 회복된 환자에서도 임상적 이득을 제공한다는 연구 결과가 발표됐다.

엔트레스토는 PARADIGM-HF 3상 임상을 통해 좌심실 박출량 감소(40% 미만) 심부전(HFrEF) 환자에서 ACE 억제제 에날라프릴를 넘어선 최초의 심부전 치료제가 됐다.

그러나 좌심실 박출량 보존(45% 이상) 심부전(HFpEF) 환자를 대상으로 과감하게 도전했던PARADIGM-HF에서는 성과를 보여주지 못한채 고배를 마셨다.

그럼에도 불구하고 이 연구의 추가 분석에서 심박출량 경도 감소(45~60%) 심부전(HFmrEF) 환자에서는 일부 임상적 가치가 있다는 근거를 바탕으로 새로운 영역을 개척했다.

비록 PARADIGM-HF의 1차 목표는 달성하지 못했지만, 치료제가 마땅치 않은 심박출량 보존 심부전 환자 중 일부에서라도 엔트레스토가 기여할 수 있다는 판단이었다.

엔트레스토가 좌심실 박출량 보존 심부전에서 기대에 미치지 못한 가운데, 당뇨병으로 시작해 심부전 영역에 뛰어든 SGLT-2 억제제들이 오히려 한 발 더 앞서나가기 시작했다.

심박출량 감소 심부전에 이어, 경도 감소 환자를 아우르는 심박출량 보전 심부전 환자에서도 임상적 가치를 입증한 것. 

그 결과, 현재는 심박출량 40% 이상의 환자에서 SGLT-2 억제제가 가장 선호되는 치료 옵션으로 꼽히고 있다.

특히 SGLT-2 억제제 중 포시가(성분명 다파글리플로진, 아스트라제네카)는 지난해 DELIVER 3상 임상에서 사상 최초로 심박출량 개선 심부전(HFimpEF) 환자에서도 임상적 가치를 입증, 심부전 치료의 영역을 더욱 넓혔다.

이전에 좌심실 박출량이 40% 미만이었으나 40% 이상으로 개선된 환자에서도 포시가 치료의 이득이 있었다는 것.

이처럼 SGLT-2 억제제들이 한 발 더 앞서간 가운데 21일, 유럽심장학회 심부전 학술대회(ESC Heart Failure 2023)에서는 심부전 악화 후 회복된 환자에서 엔트레스토와 발사르탄을 비교한 PARAGLIDE-HF 임상과 이를 PARADIGM-HF와 통합 분석한 연구 결과가 연이어 발표돼 이목을 끌었다.

 

◇PARAGLIDE-HF, 30일 이내 악화 후 회복된 심부전 환자에서 임상적 이득 확인
PARAGLIDE-HF는 최근 30일 이내에 심부전 악화를 경험한 후 좌심실 박출량이 40% 이상으로 상승, 안정화된 환자 466명을 엔트레스토와 발사르탄 투약군에 1대 1로 배정이 안전성과 유효성을 비교했다.

연구이 1차 평가변수는 4주차와 8주차에서 평가한 기저치 대비 NT-proBNP 변화, 2차 평가변수는 심혈관 사망, 심부전으로 인한 입원, 심부전으로 인한 응급실 방문, NT-proBNP 변화 등의 계층적 변화(win ratio)로 정의했다.

분석 결과 4주차 및 8주차의 NT-porBNP 감소는 엔트레스토 투약군이 발사르탄 투약군보다 15% 더 컸다.(Ratio of Change=0.85, 95% CI 0.73-0.999, P=0.049)

2차 평가변수에서도 엔트레스토 투약군이 조금 더 긍정적인 경향을 보였으나 통계적으로 의미있는 차이는 보여주지 못했다.(unmatched win raio=1.19, 95% CI 0.93-1.52, P=0.16)

이외에 엔트레스토는 신장 기능 악회 위험은 더 줄였으나(OR=0.61, 95% CI 0.40-0.93), 증상성 저혈압은 더 증가했다.(OR=1.73, 95% CI 1.09-2.76)

좌심실 박출량에 따라서는 여전히 60% 이하인 경우 NT-proBNP 변화(Ratio of Change=0.78, 95% CI 0.61-0.98)나 계층적 변화(unmatched win ratio=1.46, 95% CI 1.09-1.95)에서 더욱 뚜렷한 이득이 나타났다.

다만, 좌심실 박출량이 60%를 초과하는 경우에는 엔트레스토가 발사르탄보다 NT-proBNP를 더 크게 줄여주지는 못하는 것으로 나타났다.

이는 좌심실 박출량 40%를 초과하는 환자, 특히 정상범위 이하의 환자에서 엔트레스토의 잠재적인 이득을 보여주는 결과라는 것이 연구진의 평가다.

 

◇PARAGLIDE-HFㆍPARADIGM-HF 통합 분석, 심부전 악화ㆍ심혈관 사망 감소
PARAGLIDE-HF는 고배를 마셨던 PARADIGM-HF에도 새생명을 불어 넣었다.

두 연구의 통합분석 결과, 최근 악화 경험이 있는 환자는 물론, 전체 환자에서도 엔트레스토가 심부전 악화 및 심혈관 사망의 위험을 줄였다는 것.

연구진은 먼저 PARADIGM-HF 연구에서 PARAGLIDE-HF 임상 연구의 기준을 적용, 최근 30일 이내에 심부전 악화를 경험한 후 회복된 환자들을 선별해 두 연구를 통합분석했다.

이어 두 연구에 참여한 모든 환자들을 대상으로 다시 한 번 통합 분석을 진행했다.

연구의 1차 평가변수는 심부전 악화 사건 및 심혈관 사망, 2차 평가변수로는 신장 관련 복합 사건(기저치 대비 eGFR 50% 이상 첫 번째 감소, 말기신부전, 신장 관련 사망)으로 정의했다.

분석 결과, 먼저 심부전 악화 후 회복된 환자에서 심부전 악화 사건 및 심혈관 사건의 발생률은 엔트레스토군이 100환자년(patients-year) 당 27..5건으로 발사르탄군의 34.5건보다 7건이 더 적었으며, 발생 위험은 22% 더 낮았다.(RR=0.78, 95% CI 0.61-0.99, P=0.042)

뿐만 아니라 PARADIGM-HF에 참여한 모든 환자를 포함해 진행한 통합 분석에서도 엔트레스토 투약군의 심부전 악화 사건 및 심혈관 사망은 100환자년 당 14.5건으로 발사르탄군의 16.8건보다 2.3건이 더 적었으며, 발생 위험은 14% 더 낮았다.(RR=0.86, 95% CI 0.75-0.98, P=0.027)

특히 심혈관 사건과 감소 효과는 치료 시작 후 1~2주 이내에 뚜렷한 차이를 보였다는 것이 연구진의 설명이다.

다만, 두 분석 모두 좌심실 박출량 60% 이하인 환자에서는 엔트레스토의 뚜렷한 이득이 확인됐으나, 60%를 초과하는 환자에서는 발사르탄이 조금 더 유리한 경향을 보였다.

신장 관련 복합 사건은 악화 경험 환자에서 엔트레스토가 100환자년 당 3.3건, 발사르탄은 4.8건으로 엔트레스토의 신장 관련 사건 발생 위험이 33% 더 낮은 경향을 보였으며(HR=0.67, 95% CI 0.47-1.05, P=0.080), 전체 환자군에서는 0.8건과 1.4건으로 엔트레스토군의 신장관련 사건 발생 위험이 40% 더 적었다.(HR=0.60, 95% CI 0.44-0.83, P=0.002)

안전성에 있어서는 두 연구 모두 엔트레스토 투약군의 증상성 저혈압 위험이 발사르탄 투약군보다 상대적으로 높았고(HR=1.31, 1.50), 신장 기능 악화 위험은 엔트레스토 투약군이 더 낮았다.(HR=0.71, 0.72)

이와 관련 연구진은, 이러한 연구 결과가 치료 환경에 상관 없이 심박출량이 정상보다 약간 감소하거나 보조된 환자에서 엔트레스토의 사용을 지지하는 현재의 근거를 강화한다고 의미를 부여했다.